- Uso de siRNA divalentes y ASOs para reducir la proteína PrP y frenar la neurodegeneración.
- Nuevas estrategias epigenéticas y represores de dedos de zinc para silenciar el gen PRNP.
- Resultados prometedores en modelos animales y el inicio de ensayos clínicos en humanos como el PRiSM.
Cuando hablamos de enfermedades priónicas, nos metemos en un terreno bastante complicado y, sinceramente, aterrador. Estamos ante un grupo de trastornos neurodegenerativos que, lamentablemente, son muy poco frecuentes pero tienen un cuadro clínico extremadamente grave, ya que hasta ahora no existía ningún tratamiento que pudiera curarlos. El problema central es que una proteína normal de nuestro cuerpo, la proteína priónica (PrP), decide «portarse mal» y plegarse de forma anómala, convirtiéndose en un prión que básicamente contagia su error a las demás proteínas, creando una acumulación tóxica que arrasa con las neuronas.
La buena noticia es que la ciencia no se queda de brazos cruzados y se están diseñando estrategias muy ingeniosas para dar guerra a estas patologías, como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o el insomnio familiar fatal. La clave de casi todos los avances actuales es una idea bastante lógica: si no hay proteína PrP normal disponible, los priones no tienen «materia prima» para replicarse. Por eso, el foco está puesto en reducir la producción de la proteína desde la raíz, utilizando la maquinaria del ARN para silenciar el gen responsable.
El ensayo PRiSM y el uso de siRNA divalente
Una de las apuestas más fuertes ahora mismo es el ensayo clínico PRiSM. En este estudio se está evaluando un candidato llamado PrP-siRNA (o 2439-s4), que utiliza lo que conocemos como ARN de interferencia pequeño (siRNA). Básicamente, estas moléculas actúan como si fueran un equipo de limpieza que busca el ARN mensajero del gen PRNP y lo degrada, haciendo que las células fabriquen mucha menos proteína priónica.
Lo que hace especial a este tratamiento es que se trata de un siRNA divalente, es decir, que tiene dos moléculas idénticas unidas. Esta estructura no es casualidad; se ha diseñado así para que el fármaco se reparta mejor por todo el sistema nervioso central una vez que se introduce en el líquido cefalorraquídeo. El ensayo es de fase 1, lo que significa que lo más importante ahora es comprobar la seguridad y la dosis adecuada en unos 30 pacientes sintomáticos.
Si miramos los datos de laboratorio, la cosa pinta muy bien. En ratones, este siRNA logró reducir la proteína humana hasta niveles bajísimos y, lo que es más emocionante, aumentó la supervivencia de los animales tanto si se daba antes de que aparecieran los síntomas como después. Aun así, hay que ir con pies de plomo, ya que todavía es un camino largo para saber si este efecto se traduce en un beneficio real para las personas.
Oligonucleótidos antisentido (ASOs) y su versatilidad
Otra vía que ya está pisando fuerte es el uso de los ASOs, o oligonucleótidos antisentido. Estos son fragmentos cortos de ADN que se pegan al ARN mensajero para bloquear la producción de la PrP. De hecho, ya existe un fármaco llamado ION717 que se está probando en humanos. Los resultados en ratones han sido brutales, logrando prolongar la vida entre un 68% y un 98% en ciertos modelos.
Lo más interesante de los ASOs es que parecen ser efectivos contra diversas cepas de priones. No importa si el prión es de origen sintético o derivado de diferentes enfermedades; si quitas la proteína celular, el prión no tiene dónde agarrarse. Además, se ha observado que el tratamiento puede reducir la astrogliosis y el daño neuronal, algo que se puede monitorizar mediante la proteína NfL en sangre, la cual baja cuando el fármaco hace efecto.
Eso sí, hay un matiz importante: la ventana de tiempo es crucial. Los estudios sugieren que administrar el tratamiento de forma preventiva o en fases muy tempranas es lo que realmente marca la diferencia. Cuando la enfermedad ya está muy avanzada y los síntomas son evidentes, la eficacia cae drásticamente, lo que nos recuerda que el diagnóstico precoz es vital.
Edición epigenética y Represores de Dedos de Zinc
Para los que buscan soluciones más duraderas, existen enfoques que no atacan al ARN, sino al ADN de forma indirecta. El método CHARM es un ejemplo fascinante: utiliza un editor epigenético compacto para apagar el gen de la proteína priónica mediante cambios químicos reversibles. A diferencia de los ASOs, que requieren dosis constantes, CHARM podría funcionar con una única administración mediante virus AAV, logrando reducciones de hasta el 80% en ratones.
Por otro lado, la empresa Sangamo Therapeutics está trabajando con los Represores de Dedos de Zinc (ZFR). Estos actúan como un interruptor que «apaga» el gen PRNP. Lo más llamativo es que han conseguido que el tratamiento cruce la barrera hematoencefálica mediante una inyección intravenosa, llegando a 35 regiones diferentes del cerebro en primates. Es un avance enorme, aunque todavía estamos en fase preclínica y los datos han sido publicados en BioRxiv, por lo que aún esperan la revisión por pares.
Herramientas de diagnóstico y otras aplicaciones del ARN
Para que todo esto funcione, necesitamos diagnósticos precisos. Actualmente, la punción lumbar para analizar el líquido cefalorraquídeo es la prueba reina, aunque se apoya en resonancias y electroencefalogramas. Pero la ciencia sigue innovando; recientemente se ha creado la tecnología PMSA para generar priones in vitro, lo que permite crear una base de datos llamada PrPdex para entender mejor cómo se malplegan las proteínas y así acelerar la creación de fármacos.
Curiosamente, la tecnología de ARN mensajero (la que usamos en las vacunas del COVID) también se está explorando para otras enfermedades raras, como la acidemia propiónica. Aunque no es una enfermedad priónica, el éxito de la terapia mRNA-3927 de Moderna demuestra que sustituir proteínas deficientes mediante nanopartículas lipídicas es posible, lo que abre la puerta a optimizar la entrega de fármacos en el cerebro para combatir la neurodegeneración.
El panorama actual nos muestra una carrera contra el reloj donde conviven la interferencia de ARN, la edición epigenética y los ASOs. Aunque la mayoría de estos avances se encuentran todavía en etapas tempranas o en modelos animales, la capacidad de silenciar la producción de la proteína PrP se ha consolidado como la estrategia más viable para frenar la muerte neuronal y dar una esperanza real a quienes padecen estas enfermedades devastadoras.