- La IA permite identificar microambientes hepáticos precancerosos y predecir recurrencias mediante firmas genómicas como la puntuación de nicho MYCN.
- Modelos predictivos basados en datos clínicos, histológicos, de imagen y biopsias líquidas mejoran la estratificación del riesgo y el pronóstico del carcinoma hepatocelular.
- Nuevos biomarcadores séricos y radiológicos permiten un seguimiento personalizado en hepatitis B crónica y enfermedad hepática metabólica.
- Estos avances impulsan una medicina de precisión que optimiza la selección de terapias e incrementa las posibilidades de supervivencia.
El cáncer de hígado es hoy uno de los grandes quebraderos de cabeza en oncología: suele detectarse tarde, tiene una mortalidad muy alta y, aunque el tumor se trate con cirugía, trasplante o fármacos, las recaídas son frecuentes. En este contexto, la combinación de biomarcadores avanzados e inteligencia artificial (IA) está empezando a cambiar las reglas del juego, permitiendo estimar con mucha más precisión quién tiene más papeletas de desarrollar un carcinoma hepatocelular o de recaer tras el tratamiento.
En los últimos años han surgido múltiples líneas de investigación que van desde firmas genómicas complejas calculadas con aprendizaje automático hasta modelos de predicción basados en historias clínicas, imágenes radiológicas, análisis de sangre o incluso biopsias líquidas de ADN tumoral circulante. Todo ello persigue un mismo objetivo: detectar microambientes precancerosos, identificar a los pacientes con alto riesgo y adaptar de forma fina la vigilancia y los tratamientos para mejorar la supervivencia y la calidad de vida.
Por qué es tan urgente predecir el riesgo de cáncer de hígado
El carcinoma hepatocelular (CHC) es el tumor primario de hígado más habitual y representa alrededor del 90% de los cánceres hepáticos primarios. Cada año provoca más de 800.000 muertes en el mundo y se sitúa entre las principales causas de mortalidad por cáncer, con una carga especialmente elevada en pacientes con enfermedad hepática crónica.
Más del 90% de los casos de hepatocarcinoma aparecen sobre un hígado ya dañado, generalmente por cirrosis, hepatitis víricas crónicas o enfermedad hepática metabólica asociada a obesidad y diabetes. El problema es que estas patologías pueden permanecer muchos años sin dar la cara, de manera que el tumor suele diagnosticarse en fases avanzadas, cuando las opciones de tratamiento curativo son limitadas.
Incluso cuando se logra un tratamiento potencialmente curativo, como la resección quirúrgica o el trasplante hepático, la probabilidad de recurrencia puede situarse entre el 15‑20% tras el trasplante y hasta el 70‑80% en otros escenarios, lo que se traduce en una elevada mortalidad. De ahí la enorme importancia de identificar de antemano qué hígados y qué pacientes están en la cuerda floja, antes de que aparezca el tumor o antes de que reaparezca.
En la práctica clínica actual se utilizan marcadores relativamente toscos, como la fibrosis avanzada, ciertas enzimas hepáticas o la alfa‑fetoproteína, pero estos indicadores son incompletos: muchos tumores no elevan la AFP, y la fibrosis por sí sola no explica por qué unos pacientes desarrollan cáncer y otros no. Aquí es donde los nuevos biomarcadores basados en IA y datos multiómicos entran en juego.
La puntuación de nicho MYCN: un biomarcador espacial impulsado por IA
Uno de los avances más llamativos procede del Centro RIKEN de Ciencias Médicas Integrativas en Japón, donde un equipo se centró en MYCN, un gen asociado a tumores hepáticos que surgen en hígados dañados. Querían entender cómo la sobreexpresión de este gen favorece la aparición de cáncer y si era posible traducir esa información en una herramienta predictiva para uso clínico.
Para ello, utilizaron un sistema de transposones con inyección hidrodinámica por la vena de la cola en ratones, con el que forzaron la sobreexpresión de MYCN en el hígado. Mediante técnicas de transcriptómica espacial, fueron registrando cómo cambiaba la expresión génica a lo largo del tiempo y en zonas específicas del órgano, hasta localizar un conjunto de 167 genes cuya actividad aumentaba de la mano de MYCN, lo que denominaron “nicho MYCN”.
El experimento reveló que cuando se combinaba la sobreexpresión de MYCN con una activación continua de AKT, el 72% de los ratones desarrollaba tumores hepáticos en menos de 50 días, con rasgos muy parecidos al carcinoma hepatocelular humano. Curiosamente, la sobreexpresión aislada de MYCN o de AKT no era suficiente para producir tumores, lo que apunta a la existencia de un microambiente genéticamente determinado indispensable para que arranque la tumorogénesis.
Con estos datos espaciales de expresión génica, los investigadores entrenaron un modelo de aprendizaje automático capaz de generar una puntuación de nicho MYCN con una precisión en torno al 93%. Al aplicar esta puntuación a conjuntos de datos humanos, observaron que los valores elevados se asociaban a un mayor riesgo de recurrencia y a peores resultados clínicos, especialmente cuando la puntuación se calculaba sobre tejido hepático no tumoral.
La gran novedad es que la puntuación de nicho MYCN actúa como un biomarcador espacial de microambiente precanceroso: permite identificar focos de hígado aparentemente sano, pero biológicamente predispuestos a originar un hepatocarcinoma de novo. Esto abre la puerta a estratificar el riesgo de forma mucho más fina y a vigilar de cerca a los pacientes con mayor probabilidad de recaída o de aparición de nuevos tumores.
IA y medicina de precisión en el carcinoma hepatocelular
La inteligencia artificial se está integrando en prácticamente todas las etapas del manejo del cáncer de hígado, desde el cribado y el diagnóstico, hasta la selección de tratamientos y el seguimiento a largo plazo. En la llamada medicina de precisión, la IA se nutre de datos moleculares, clínicos e imagenológicos para diseñar estrategias personalizadas para cada paciente.
En el terreno diagnóstico, los algoritmos de IA mejoran la interpretación de pruebas de imagen como la resonancia magnética, la tomografía computarizada o la ecografía, reduciendo errores humanos y subiendo el listón de la detección temprana. La radiómica, que extrae cientos de parámetros cuantitativos de cada imagen (volumen, densidad, textura…), es una fuente inagotable de biomarcadores no invasivos que la IA puede relacionar con riesgo de cáncer, pronóstico o respuesta a tratamientos.
En pacientes con enfermedad hepática metabólica (MASLD/MAFLD), por ejemplo, se han desarrollado sistemas de predicción basados en IA que permiten estratificar el riesgo de hepatocarcinoma incluso en personas sin cirrosis, un grupo tradicionalmente considerado de riesgo bajo y, por tanto, menos vigilado. Estos modelos facilitan programas de seguimiento personalizados que pueden marcar la diferencia entre detectar un tumor operable y encontrárselo demasiado tarde.
En el campo terapéutico, la IA analiza grandes cohortes de pacientes para identificar patrones de respuesta a inmunoterapias, combinaciones de fármacos o terapias locorregionales. Esto incluye la búsqueda de biomarcadores que indiquen qué pacientes se beneficiarán de combinaciones como atezolizumab más bevacizumab, actualmente tratamiento de referencia en estadios avanzados con una supervivencia media de unos 19 meses.
El objetivo de varios proyectos financiados por entidades como la Asociación Española Contra el Cáncer es precisamente descubrir firmas inmunogenómicas de respuesta y resistencia a estas inmunoterapias utilizando tecnologías de última generación e inteligencia artificial. Si se consigue definir con precisión qué pacientes van a responder, se podría casi duplicar la supervivencia media en los candidatos adecuados y, de paso, evitar toxicidades y costes innecesarios en quienes no van a beneficiarse.
Modelos de IA para predecir riesgo en enfermedad hepática metabólica
Una línea especialmente relevante se centra en pacientes con MAFLD/MASLD, una epidemia silenciosa ligada al síndrome metabólico (obesidad, resistencia a la insulina, dislipemia…) que está detrás de un número creciente de hepatocarcinomas. En este contexto se ha desarrollado un modelo de IA que integra datos clínicos y analíticos para predecir quién desarrollará CHC.
El estudio confirmó que la fibrosis o cicatrización hepática avanzada sigue siendo uno de los marcadores más robustos de riesgo de carcinoma hepatocelular, pero también identificó cuatro factores de riesgo adicionales vinculados a la función hepática y el estado metabólico: colesterol elevado, hipertensión arterial, bilirrubina y fosfatasa alcalina.
Utilizando estos parámetros, el modelo alcanzó una precisión global superior al 92% para anticipar qué pacientes con MAFLD terminarían desarrollando un hepatocarcinoma. Un hallazgo clave fue que incluso pacientes con puntuaciones FIB‑4 bajas, tradicionalmente catalogados como “bajo riesgo” y que no suelen derivarse para más pruebas, podían aparecer como de alto riesgo según el modelo de IA.
Esto permite identificar a esos falsos “bajo riesgo” y derivarlos a biopsias hepáticas o técnicas de imagen avanzadas, evitando que el cáncer se cuele de manera silenciosa. Los investigadores planean mejorar todavía más la exactitud del modelo añadiendo notas clínicas libres mediante técnicas de procesamiento de lenguaje natural, lo que transformaría la información escrita por los médicos en datos estructurados para alimentar el algoritmo.
En otras palabras, estamos pasando de un enfoque de cribado bastante genérico a un sistema de vigilancia inteligente y dirigido, en el que cada paciente recibe un nivel de seguimiento acorde a su riesgo real, con el apoyo constante de algoritmos de aprendizaje automático.
Aprendizaje profundo e histopatología: pronóstico tras el trasplante hepático
Otra aplicación muy potente de la IA está en la interpretación de la histopatología digital. Investigadores de la Cleveland Clinic, en colaboración con la empresa Owkin, han desarrollado y validado un modelo de aprendizaje profundo que predice la supervivencia y la probabilidad de recurrencia del CHC tras el trasplante de hígado.
El proyecto utilizó 298 diapositivas histológicas digitales completas teñidas con hematoxilina/eosina, junto con datos clínicos, biológicos y patológicos de pacientes trasplantados por CHC. El modelo de aprendizaje profundo, entrenado sobre estas imágenes, fue capaz de predecir con éxito la recurrencia en la cohorte global y en subgrupos tratados o no con terapias locorregionales previas.
Los resultados de este modelo puramente histopatológico fueron comparables a un segundo modelo que integraba datos clínicos más amplios, y lo más interesante es que la combinación de ambos modelos superó claramente los sistemas de puntuación clásicos utilizados hasta ahora para estimar el riesgo de recaída tras el trasplante.
Dado que actualmente no existen marcadores histológicos bien establecidos de supervivencia libre de recaídas en estos pacientes, el valor añadido de la IA es enorme. A largo plazo, se espera que modelos multimodales que integren imágenes médicas, datos moleculares y genómicos, además de la histología y la clínica, permitan definir mejor biomarcadores pronósticos y optimizar la selección de candidatos a trasplante.
Como subrayan los responsables del estudio, este tipo de algoritmos forman parte de una revolución en la estratificación del riesgo y la medicina personalizada, en la que la colaboración entre grandes redes sanitarias y empresas tecnológicas será esencial para trasladar la innovación a la práctica real.
Biomarcadores líquidos: ADN tumoral circulante y cromosomopatías
Más allá de la biopsia de tejido, las llamadas biopsias líquidas están ganando terreno como fuente de biomarcadores mínimamente invasivos. En la Clínica Universidad de Navarra se ha evaluado la utilidad de secuenciar el genoma completo a ultra baja cobertura en muestras de sangre para detectar ADN tumoral circulante y alteraciones cromosómicas en pacientes con hepatocarcinoma.
Este enfoque utiliza una secuenciación simplificada y más barata que la de cobertura estándar, pero suficiente para identificar patrones globales de ganancias y pérdidas de material genético en el tumor. La gran ventaja es que, a partir de una simple analítica, se pueden obtener datos moleculares que normalmente exigen una biopsia de tejido, con los riesgos y limitaciones que conlleva.
En el estudio se analizaron muestras de 73 pacientes con hepatocarcinoma en distintos estadios de la enfermedad. Se detectó ADN tumoral circulante en el 58% de los pacientes con enfermedad avanzada tratados con fármacos sistémicos, y se comprobó que la supervivencia era claramente peor en quienes tenían ADN tumoral detectable, independientemente de otras variables clínicas o del tratamiento empleado.
Además, la presencia de pérdidas amplias en regiones de los cromosomas 5 y 16 se asoció con un peor pronóstico, lo que refuerza el valor pronóstico de estas alteraciones cromosómicas detectadas en sangre. En la actualidad, el único biomarcador sérico realmente extendido para el hepatocarcinoma es la alfa‑fetoproteína, pero casi el 40% de los tumores no la producen y, en cualquier caso, no aporta información sobre las particularidades genéticas de cada paciente.
La información que ofrece esta secuenciación a ultra baja cobertura puede resultar coste‑efectiva y fácilmente integrable en la práctica diaria, sobre todo si se combina con las pruebas de imagen y marcadores existentes. A medio plazo, podría convertirse en una herramienta clave para aproximarse a la medicina de precisión en cáncer de hígado, orientando decisiones terapéuticas y estrategias de seguimiento de forma personalizada.
IA en imágenes médicas: SALSA y los biomarcadores de radiómica
El análisis automatizado de imágenes radiológicas es otro pilar de la revolución de la IA en cáncer de hígado. En el Instituto de Oncología del Hospital Vall d’Hebron (VHIO), un equipo ha desarrollado SALSA (Sistema para la Segmentación y Detección Automática de Tumores Hepáticos), una herramienta basada en aprendizaje profundo capaz de detectar y segmentar tumores hepáticos de manera automatizada.
Las imágenes de tomografía computarizada (TAC) proporcionan información esencial para el diagnóstico, planificación quirúrgica y valoración de respuesta al tratamiento. Sin embargo, delimitar con precisión los contornos tumorales y calcular su volumen sigue siendo una tarea laboriosa, sujeta a gran variabilidad entre radiólogos y un auténtico cuello de botella para muchos proyectos clínicos y de investigación.
Para superar este problema, los investigadores tomaron un modelo de segmentación de IA ya existente, nnU‑Net, y lo entrenaron con datos procedentes de 1.598 TAC que incluían 4.908 tumores hepáticos primarios o metastásicos. Tras este entrenamiento intensivo, SALSA mostró una precisión de detección superior al 99% a nivel de paciente y cercana al 82% a nivel de lesión en cohortes de validación externa, superando a modelos previos y alineándose con la interpretación de radiólogos expertos.
En la práctica, SALSA consigue identificar y delimitar automáticamente los tumores, lo que permite cuantificar de forma muy precisa la carga tumoral, un factor clave en el pronóstico y en la elección del tratamiento. Además, abre la puerta a explotar biomarcadores de imagen como la volumetría, la densidad o la textura tumoral, que pueden correlacionarse con respuesta a inmunoterapia o riesgo de recurrencia.
El mismo grupo trabaja en herramientas basadas en radiómica que utilizan estos biomarcadores de imagen para guiar decisiones clínicas más afinadas. Frente a los criterios convencionales, que a menudo se basan en cambios de tamaño relativamente groseros, este enfoque puede detectar patrones sutiles de respuesta o progresión que pasen desapercibidos a simple vista, ayudando a ajustar tratamientos en tiempo casi real.
Nuevos biomarcadores séricos en hepatitis B crónica
En pacientes con hepatitis B crónica, incluso cuando se consigue una supresión completa del ADN viral con análogos de nucleósidos, el riesgo de carcinoma hepatocelular no desaparece por completo, ya que el virus puede integrarse en el genoma de las células hepáticas. Por eso es crucial disponer de marcadores más sensibles de actividad viral residual y riesgo oncológico.
Un estudio de las universidades de Hiroshima y Gifu Kyoritsu evaluó varios biomarcadores en 311 pacientes tratados con análogos de nucleósidos que habían logrado niveles indetectables de ADN del VHB. Analizaron tanto marcadores tradicionales como el antígeno de superficie (HBsAg) como otros más novedosos, entre ellos el antígeno relacionado con el núcleo del VHB (HBcrAg) y el ARN del virus de la hepatitis B.
Durante un seguimiento mediano de 7,8 años, 31 pacientes desarrollaron carcinoma hepatocelular. Los resultados mostraron que tener niveles cuantificables de ARN del VHB se asociaba con un riesgo 3,2 veces mayor de cáncer de hígado, independencia hecha de otros factores de riesgo habituales. De hecho, el ARN del VHB superó al HBcrAg y a otros marcadores tradicionales en capacidad predictiva.
Los pacientes con ARN del VHB detectable y deterioro concomitante de la función hepática constituyeron un subgrupo particularmente vulnerable, que requiere una vigilancia mucho más exhaustiva. Estos hallazgos ponen en evidencia las limitaciones de basarse exclusivamente en la supresión del ADN viral como señal de “seguridad” oncológica.
Aunque se necesita validación en estudios multicéntricos y en distintas poblaciones y genotipos, la incorporación de la prueba de ARN del VHB a la práctica clínica podría permitir una estratificación del riesgo mucho más fina y un seguimiento personalizado, mejorando la detección precoz del cáncer hepático en este grupo de pacientes.
En conjunto, todos estos avances -desde la puntuación de nicho MYCN y los modelos de IA en MAFLD, hasta las biopsias líquidas, la histopatología digital, la radiómica y los nuevos biomarcadores víricos- dibujan un escenario en el que el cáncer de hígado deja de ser un enemigo imprevisible para convertirse en una enfermedad cada vez más pronosticable y tratable de forma individualizada, con algoritmos de inteligencia artificial y marcadores biológicos trabajando codo con codo con los clínicos para anticiparse al tumor antes de que sea demasiado tarde.
