- Científicos del IRB Barcelona y del Centro de Investigación del Cáncer han demostrado que la degradación de KRAS es más eficaz que su bloqueo.
- La técnica utiliza moléculas PROTAC para que la propia célula tumoral destruya la proteína que impulsa su crecimiento.
- El estudio identifica un nuevo mecanismo de resistencia donde el cáncer sabotea su maquinaria de reciclaje proteico.
- Esta estrategia abre la puerta a tratamientos combinados más duraderos para el adenocarcinoma de pulmón.
El abordaje terapéutico del cáncer de pulmón está viviendo un cambio de paradigma gracias a las investigaciones realizadas en territorio nacional. Durante décadas, la proteína KRAS ha sido el quebradero de cabeza de los oncólogos, ya que se encuentra mutada en aproximadamente un tercio de los adenocarcinomas de pulmón y se consideraba una diana prácticamente inalcanzable. Aunque recientemente han aparecido fármacos capaces de frenar su actividad, la realidad es que el tumor suele encontrar caminos para seguir creciendo, lo que obliga a buscar alternativas en la investigación y tratamiento del cáncer de pulmón más contundentes.
Un consorcio de investigadores españoles, liderado por el IRB Barcelona y el Centro de Investigación del Cáncer en Salamanca, ha propuesto una vía innovadora: en lugar de intentar taponar la actividad de esta proteína, el objetivo es conseguir que la propia célula la elimine por completo. Este avance, publicado en la prestigiosa revista Cancer Research, demuestra que la eliminación física de KRAS mutada genera una regresión del tumor mucho más intensa y profunda que los inhibidores convencionales, marcando un antes y un después en la estrategia farmacológica contra esta enfermedad.
Una estrategia basada en el reciclaje celular
Para llevar a cabo esta tarea, los científicos han echado mano de una tecnología conocida como PROTAC. Estas moléculas funcionan de una manera muy ingeniosa: actúan como un puente que une la proteína dañina con la maquinaria de limpieza de la célula. De esta forma, el sistema celular identifica a KRAS como un residuo y procede a su degradación total. Es, en esencia, pasar de intentar bloquear un motor averiado a enviarlo directamente al desguace para que deje de funcionar.
Los puntos más relevantes de esta nueva aproximación incluyen:
- Eficacia superior: La degradación induce la muerte celular programada de forma más rápida que el bloqueo temporal.
- Independencia del sistema inmune: Se ha comprobado que la reducción inicial del tumor ocurre por cambios internos de las células cancerosas.
- Versatilidad: El modelo desarrollado puede adaptarse para estudiar otros tipos de tumores impulsados por oncogenes similares.
Superando las barreras de la resistencia
Uno de los grandes hallazgos de este trabajo, en el que han colaborado expertos del CSIC y la Universidad de Salamanca, es la identificación de cómo el cáncer intenta defenderse de estos nuevos ataques. Al analizar por qué algunos tumores volvían a aparecer tras el tratamiento, los investigadores se llevaron una sorpresa. En lugar de mutar de nuevo la proteína KRAS, como suele ocurrir con los fármacos actuales, las células tumorales alteran su propio sistema de degradación de proteínas, un fenómeno vinculado a la nueva fuente de mutaciones en el genoma humano.
Es decir, el tumor aprende a sabotear el camión de la basura celular para que no pueda llevarse a la proteína KRAS. Esta forma de resistencia es totalmente distinta a lo que se conocía hasta ahora y resulta fundamental para el diseño de futuros fármacos. Al conocer el truco que utiliza el cáncer para sobrevivir, los médicos podrán planificar tratamientos combinados o secuenciales que alternen inhibidores y degradadores, dificultando enormemente que la enfermedad encuentre una vía de escape.
El estudio subraya que, aunque todavía estamos en fases experimentales con modelos de ratón, los resultados son muy prometedores para el contexto clínico europeo. La colaboración entre instituciones como la Universidad de Navarra, el IRB y centros internacionales refuerza la idea de que la degradación dirigida de proteínas será una de las grandes herramientas de la oncología moderna. Al final, se trata de aprovechar los propios recursos de la biología para combatir una de las patologías más complejas, logrando respuestas que no solo sean rápidas, sino que se mantengan en el tiempo para mejorar la vida de los pacientes.