- Aprobada en EE. UU. la terapia génica KRESLADI™ para la inmunodeficiencia LAD‑I, desarrollada a partir de investigación pública española.
- El tratamiento corrige ex vivo células madre hematopoyéticas del propio paciente mediante un vector lentiviral que repara el gen ITGB2.
- En un ensayo internacional con nueve menores con LAD‑I grave, todos siguen vivos y sin infecciones graves recurrentes tras más de tres años.
- El éxito consolida a España como referente en terapias avanzadas y abre camino a otros proyectos de terapia génica para enfermedades raras.
La Agencia de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos ha autorizado KRESLADI™ (marnetegragene autotemcel), una terapia génica pionera nacida en laboratorios españoles y dirigida a pacientes con deficiencia de adhesión leucocitaria de tipo I (LAD‑I), una inmunodeficiencia minoritaria pero extremadamente severa. Esta patología, causada por un defecto genético, se asocia a infecciones de repetición potencialmente mortales desde los primeros meses de vida.
La aprobación de la FDA supone un paso de enorme calado para la investigación biomédica desarrollada en centros públicos españoles, al demostrar que proyectos iniciados en el sistema científico nacional pueden convertirse en medicamentos autorizados a nivel internacional, lo que refleja los avances y desafíos en la terapia génica. Además, consolida el papel de Europa, y en particular de España, en el avance de las terapias avanzadas para enfermedades raras.
Un tratamiento frente a una inmunodeficiencia ultrarrara y muy grave
La deficiencia de adhesión leucocitaria tipo I es una enfermedad genética poco frecuente en la que una mutación en el gen ITGB2 impide la correcta expresión de la proteína CD18 en la superficie de los leucocitos. Sin esta molécula, los glóbulos blancos no pueden salir del torrente sanguíneo para alcanzar los focos de infección, de modo que las personas afectadas sufren infecciones muy graves desde la infancia.
Hasta ahora, la única opción terapéutica con potencial curativo era el trasplante alogénico de médula ósea, que requiere un donante compatible y se acompaña de riesgos considerables, como el rechazo o la enfermedad de injerto contra receptor. Muchos pacientes, además, no logran encontrar un donante adecuado a tiempo.
En este contexto, KRESLADI™ se plantea como una alternativa que actúa sobre las células del propio paciente, corrigiendo el defecto genético de base y restaurando la función inmunitaria sin necesidad de recurrir a un donante. Esta aproximación reduce ciertos riesgos asociados al trasplante tradicional y amplía las posibilidades terapéuticas para una población muy limitada y vulnerable.
La alta mortalidad vinculada a LAD‑I grave y la ausencia de opciones eficaces explican que la FDA concediera a esta terapia la designación Fast Track, un procedimiento que busca acelerar la evaluación de fármacos destinados a enfermedades serias con necesidades médicas no cubiertas.
Orígenes españoles: del laboratorio al paciente
KRESLADI™ es fruto de más de diez años de trabajo en la Unidad de Innovación Biomédica del CIEMAT, en colaboración estrecha con el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) y el Instituto de Investigación Sanitaria Fundación Jiménez Díaz (IIS‑FJD). En estos centros se diseñó el vector viral y se llevaron a cabo los estudios preclínicos que demostraron la viabilidad de la estrategia.
El proyecto estuvo liderado por la investigadora Elena Almarza y el profesor Juan Bueren, quienes desarrollaron un vector lentiviral capaz de introducir una copia funcional del gen ITGB2 en las células madre hematopoyéticas. Gracias a este enfoque, las células tratadas recuperan la capacidad de producir CD18, elemento clave para que los leucocitos puedan migrar adecuadamente a los tejidos donde se produce la infección.
Para llevar a cabo esta aproximación se diseñó una estrategia de terapia génica ex vivo. En primer lugar, se obtienen del paciente células madre hematopoyéticas de su propia médula ósea o sangre. Estas células se manipulan en el laboratorio, donde se introduce el vector lentiviral desarrollado en España —con apoyo científico de University College London— para reparar el defecto genético.
Antes de que las células corregidas se reinfundan, el paciente recibe un tratamiento de acondicionamiento destinado a reducir parte de las células hematopoyéticas defectuosas. Este paso crea espacio en la médula ósea para que las células modificadas puedan implantarse y proliferar con mayor facilidad, favoreciendo que el sistema hematopoyético renovado termine sustituyendo a la población celular alterada.
Una vez administradas de nuevo, las células madre reparadas comienzan a producir glóbulos blancos funcionales capaces de expresar la proteína CD18 y de responder correctamente a las infecciones. La evidencia disponible indica que esta restauración del sistema inmunitario puede mantenerse de manera estable en el tiempo, lo que abre la puerta a un efecto potencialmente duradero.
Licencia a Rocket Pharma y salto a la fase clínica
Tras obtener resultados preclínicos sólidos, en 2016 los equipos de transferencia tecnológica del CIEMAT, CIBERER, IIS‑FJD y la Fundación Botín coordinaron la licencia de la tecnología a la compañía Rocket Pharma para su desarrollo clínico y regulatorio a escala internacional.
La empresa puso en marcha un estudio en fase clínica con participación de tres hospitales pediátricos de referencia: el Hospital Niño Jesús de Madrid, el Children’s Hospital de Los Ángeles y el Great Ormond Street Hospital de Londres. Este diseño multinacional permitió incluir pacientes con LAD‑I grave procedentes de distintos entornos y sistemas sanitarios.
En el ensayo se trataron nueve menores con formas graves de la enfermedad. Pasados más de tres años desde la administración de la terapia, todos los participantes continúan con vida, sin infecciones graves recurrentes y sin haber requerido un trasplante alogénico de médula ósea, algo especialmente relevante en una patología con tan mal pronóstico.
Según los datos comunicados, los resultados muestran un beneficio clínico mantenido en el tiempo, tanto en términos de reducción de infecciones como de mejora del estado inmunitario general. Este perfil de eficacia, junto con el seguimiento de seguridad acumulado, ha sido clave para que la FDA haya concedido la aprobación regulatoria.
La trayectoria de KRESLADI™ ilustra cómo una colaboración estrecha entre centros públicos de investigación europeos y una compañía farmacéutica internacional puede acelerar la llegada de innovaciones complejas a la práctica clínica, especialmente en el ámbito de las enfermedades raras.
Impacto para la investigación española en terapias avanzadas
La autorización de esta terapia ha sido recibida en el entorno científico como un hito relevante para la ciencia biomédica española. No solo acredita la calidad de la investigación básica y traslacional desarrollada en instituciones públicas, sino que demuestra que es posible completar todo el recorrido hasta un medicamento aprobado en un país tan exigente desde el punto de vista regulatorio como Estados Unidos.
El mismo grupo que impulsó KRESLADI™ trabaja en otras terapias génicas dirigidas a enfermedades hematológicas raras. Entre ellas destaca un tratamiento para la anemia de Fanconi tipo A, que ya se encuentra en fase clínica, y otra estrategia para la anemia congénita debida a déficit de piruvatoquinasa eritrocitaria, actualmente en ensayo. Estos proyectos refuerzan la posición de España y de Europa en el desarrollo de terapias avanzadas basadas en células madre hematopoyéticas autólogas.
En el ámbito europeo, este tipo de avances se enmarca dentro de la apuesta por las terapias avanzadas como pilar de la medicina personalizada, con un foco especial en patologías minoritarias que a menudo carecen de tratamientos específicos. La historia de KRESLADI™ se suma a otros ejemplos recientes de terapias génicas aprobadas en Europa, reforzando la percepción de que la región juega un papel protagonista en este campo.
Para el ecosistema español de I+D biomédica, el caso evidencia la importancia de contar con estructuras de transferencia tecnológica sólidas, capaces de acompañar a los grupos investigadores en la protección de resultados, la búsqueda de socios industriales y la negociación de acuerdos de licencia que permitan transformar los descubrimientos en tratamientos reales.
Desde una perspectiva más amplia, el éxito de este desarrollo puede servir como referente para otros equipos que trabajan en terapias génicas y celulares, mostrando que la combinación de financiación pública, colaboración internacional y alianzas empresariales bien diseñadas es clave para superar las numerosas etapas científicas, regulatorias y logísticas necesarias.
Un cambio de paradigma para pacientes con LAD‑I
Para las familias afectadas por la deficiencia de adhesión leucocitaria tipo I, la disponibilidad de esta terapia representa un cambio sustancial en las expectativas de tratamiento. Frente al escenario previo, con opciones muy limitadas y una elevada mortalidad, aparece ahora una alternativa centrada en corregir el origen molecular del problema.
El enfoque de terapia génica ex vivo, al utilizar células del propio paciente como base del tratamiento, reduce la probabilidad de complicaciones asociadas a la incompatibilidad inmunológica y evita la necesidad de un donante compatible, un punto especialmente crítico en enfermedades raras donde el tiempo apremia.
Aunque la aprobación se ha producido inicialmente en Estados Unidos, se espera que estos resultados impulsen procesos regulatorios en otras regiones, incluida Europa. Cada sistema sanitario deberá valorar aspectos como el coste, la infraestructura necesaria para administrar la terapia y los criterios de selección de pacientes, pero la experiencia acumulada en el ensayo internacional aporta una base importante.
En paralelo, este tipo de tratamientos plantea retos organizativos y éticos para los sistemas de salud, que deben adaptarse para integrar terapias avanzadas altamente personalizadas, con procesos complejos de fabricación y seguimiento a largo plazo. La coordinación entre hospitales, autoridades sanitarias y centros de producción será un elemento decisivo.
Con todo, el caso de KRESLADI™ muestra que la aplicación clínica de la terapia génica para inmunodeficiencias primarias ya es una realidad tangible, y no solo una promesa a largo plazo. Para España y Europa, afianzar esta línea de trabajo puede situar a sus instituciones en la primera línea de la innovación en medicina genómica.
Lo ocurrido con esta terapia génica para LAD‑I pone de relieve cómo una idea gestada en laboratorios españoles, impulsada por colaboraciones europeas y respaldada por una compañía internacional puede acabar transformándose en una opción terapéutica real para una enfermedad ultrarrara y devastadora. El camino recorrido, desde el diseño del vector y la validación preclínica hasta el ensayo en tres grandes hospitales y la posterior aprobación por la FDA, ejemplifica el potencial del sistema de investigación europeo cuando ciencia básica, clínica y transferencia tecnológica avanzan de la mano.
