- Identificación de nuevas dianas como ephrinB2 y SOD3 permite mejorar y complementar las terapias antiangiogénicas clásicas.
- La adaptación metabólica de los tumores frente a TKIs revela vulnerabilidades en el metabolismo mitocondrial aprovechables terapéuticamente.
- Dianas en señalización y metabolismo como SOS1 y NAMPT abren vías para frenar crecimiento tumoral y recaídas en distintos cánceres.
- El bloqueo de GDF-15 combinado con anti-PD-1 muestra potencial para superar la resistencia a la inmunoterapia en tumores sólidos.
Las terapias antiangiogénicas han cambiado la forma de abordar muchos tumores, pero con el tiempo se ha visto que no son la bala mágica que en un principio se pensaba: los cánceres aprenden a esquivar estos tratamientos y encuentran vías alternativas para seguir creciendo. En paralelo, están apareciendo nuevas dianas que permiten ir un paso más allá, mejorar la eficacia y, sobre todo, combatir la resistencia.
En los últimos años, distintos grupos de investigación españoles e internacionales han identificado proteínas clave en la angiogénesis, el metabolismo tumoral y la interacción con el sistema inmunitario que se están posicionando como nuevas dianas terapéuticas muy prometedoras: ephrinB2, SOD3, SOS1, NAMPT o GDF-15, entre otras. Cada una actúa en un punto diferente de la biología del tumor, pero todas comparten un objetivo común: debilitar al cáncer donde más le duele.
Nueva diana antiangiogénica: el papel de ephrinB2
Uno de los avances más llamativos viene del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), donde se ha demostrado que la proteína ephrinB2, implicada en la angiogénesis y la linfoangiogénesis, puede convertirse en una diana muy potente para el desarrollo de terapias antiangiogénicas y antitumorales basadas en su bloqueo específico.
La proteína ephrinB2 participa de forma activa en la formación y remodelación de vasos sanguíneos y linfáticos, procesos clave para que los tumores reciban oxígeno y nutrientes y puedan diseminarse. Bloquearla no solo interfiere en la angiogénesis, sino también en la linfoangiogénesis, dificultando así tanto el crecimiento del tumor primario como la capacidad de producir metástasis.
El equipo liderado por Jorge L. Martínez-Torrecuadrada, de la Unidad de Proteómica del CNIO, diseñó anticuerpos específicos frente a ephrinB2 utilizando la tecnología de phage display, una técnica que permite seleccionar moléculas con alta afinidad a una proteína concreta a partir de bibliotecas muy amplias de fragmentos de anticuerpos.
Cuando estos anticuerpos se aplicaron sobre células endoteliales in vitro, se observó que disminuía de forma clara su movilidad y su capacidad de organizarse en estructuras tubulares, un comportamiento que imita el proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos. Es decir, al bloquear ephrinB2 se consiguió frenar la maquinaria celular que da lugar a la angiogénesis.
El paso siguiente fue evaluar esta estrategia en modelos animales. En ratones xenoinjertados con células de carcinoma de páncreas, pulmón y colon, la administración sistémica de los anticuerpos anti-ephrinB2 provocó una reducción muy marcada del número de vasos sanguíneos y linfáticos dentro de los tumores. Como consecuencia, se produjo una disminución muy significativa del crecimiento tumoral en los tres modelos analizados.
Este hallazgo abre la puerta al desarrollo de una nueva generación de terapias antiangiogénicas que podrían utilizarse como alternativa o en combinación con los antiangiogénicos ya disponibles. Además, el mecanismo que se ha puesto de manifiesto no se limita al cáncer: la modulación de ephrinB2 podría extrapolarse a otras patologías donde la angiogénesis patológica desempeña un papel central.
Angiogénesis tumoral y límites de las terapias antiangiogénicas actuales
Para entender por qué estas nuevas dianas son tan interesantes, conviene recordar que las células tumorales necesitan un aporte continuo de oxígeno y nutrientes y la eliminación de productos de desecho para mantener su enorme capacidad proliferativa. El tumor, en cuanto alcanza cierto tamaño, ya no puede depender solo de la difusión desde los vasos vecinos y empieza a “forzar” la creación de una red vascular propia mediante la angiogénesis.
En este contexto, la angiogénesis tumoral se convierte en un proceso crítico tanto para el crecimiento del tumor como para la metástasis, ya que los nuevos vasos no solo alimentan al tumor, sino que también sirven de vía de escape para que las células cancerígenas alcancen órganos distantes. Por eso, desde los años setenta, con los trabajos pioneros de Folkman, se planteó que bloquear este proceso podía ser una gran estrategia terapéutica.
Décadas de investigación han conducido al desarrollo de anticuerpos y fármacos que inhiben factores proangiogénicos, especialmente la vía del VEGF y otros mediadores relacionados. Estos agentes pueden normalizar temporalmente la fisiología de los vasos tumorales, corrigiendo el desequilibrio entre señales pro- y antiangiogénicas, mejorando la oxigenación e incluso facilitando la acción de la quimioterapia u otras terapias combinadas.
Sin embargo, aunque estos tratamientos consiguen un aumento del tiempo hasta la progresión tumoral, el impacto en supervivencia global suele ser menor de lo esperado. A medio y largo plazo, muchos tumores acaban desarrollando mecanismos de resistencia a los fármacos antiangiogénicos y vuelven a crecer, en ocasiones de forma más agresiva.
Esta resistencia es particularmente frecuente en tumores epiteliales como carcinomas de mama, pulmón, ovario, colon, riñón o hígado, que son precisamente algunos de los tipos de cáncer donde más se utilizan los antiangiogénicos. Entender en detalle por qué se produce esta adaptación es fundamental para diseñar nuevas estrategias terapéuticas que permitan superar las limitaciones de los tratamientos clásicos.
Resistencia a antiangiogénicos TKIs y metabolismo mitocondrial
En la Unidad Clínica de Cáncer de Mama del CNIO se ha estudiado a fondo cómo los tumores se adaptan a la exposición prolongada a antiangiogénicos del tipo inhibidores multiquinasa (TKIs) como nintedanib, dovitinib o regorafenib, comparándolos con un anticuerpo anti-VEGF murino de referencia (B20-4.1.1, análogo del bevacizumab humano).
Utilizando, entre otros, el modelo MMTV-PyMT de ratones modificados genéticamente que desarrollan de forma espontánea tumores de mama, los investigadores analizaron la respuesta de adaptación a nivel transcriptómico, proteómico y metabolómico, es decir, usando tecnologías ómicas. Este enfoque multidimensional permitió ver que la resistencia no es solo un cambio puntual, sino un auténtico programa de reconfiguración del tumor.
Los resultados mostraron que la exposición crónica a los inhibidores multiquinasa se asocia a una normalización de la hipoxia tisular y a la activación de un programa de expresión génica que reduce la glucólisis. Aunque a simple vista podría parecer positivo —si el tumor depende mucho de la glucosa, disminuir su uso debería debilitarlo—, muchos tumores no mueren, sino que cambian de marcha metabólica.
Aprovechando esa presión terapéutica, las células tumorales pasan a depender de la respiración mitocondrial como principal fuente de energía a largo plazo. Este cambio viene acompañado de la activación de las rutas de señalización AMPK y PKA, que funcionan como sensores de estrés energético y disparan mecanismos de adaptación, entre ellos la mayor captación de ácidos grasos y cuerpos cetónicos para alimentarse.
El giro hacia la oxidación de ácidos grasos convierte esa nueva fuente de energía en esencial para la supervivencia del tumor adaptado. Aquí es donde la investigación del CNIO encontró una oportunidad terapéutica: si el tumor ya no puede recurrir a la glucólisis con la misma eficacia y, además, empieza a depender de la mitocondria, bloquear esta segunda vía lo deja sin escapatória energética.
Cuando los TKIs se administraron en combinación con fármacos capaces de inhibir la función mitocondrial, como la fenformina o el compuesto ME344, se observaron regresiones tumorales muy llamativas, de hasta un 92 % en el modelo de cáncer de mama. Esta estrategia también se probó en modelos de cáncer de pulmón, donde la combinación prolongó la supervivencia media de los ratones más de un 40 %.
La fenformina, un antiguo fármaco antidiabético, fue retirada en su día debido a una complicación metabólica poco frecuente en pacientes diabéticos, pero los datos disponibles indican que en personas no diabéticas su perfil de seguridad es aceptable. Esto ha reavivado el interés por reposicionarla en oncología, especialmente en combinaciones como la descrita; además, los avances en descubrimiento de fármacos y reposicionamiento aceleran este tipo de aproximaciones.
En conjunto, estos trabajos demuestran que la resistencia a antiangiogénicos TKIs se asocia con una adaptación metabólica que es, a la vez, su punto débil. Cuando la glucólisis se ve limitada farmacológicamente, el tumor se vuelve vulnerable al bloqueo del metabolismo mitocondrial, generando un escenario en el que la doble inhibición puede resultar letal para las células cancerosas.
El grupo del CNIO está trabajando para poner en marcha un ensayo clínico independiente en el que los pacientes reciban esta combinación sinérgica con el objetivo de comprobar en humanos si esta estrategia es capaz de revertir la resistencia a los antiangiogénicos y traducirse en beneficios clínicos tangibles.
Normalización vascular: SOD3 como nueva diana
Otro frente clave en la lucha contra los tumores angiogénicos es el de la normalización de los vasos sanguíneos anómalos que irrigan los cánceres malignos. En muchos tumores, los vasos de nueva formación son caóticos, muy permeables y con un flujo irregular, lo que dificulta que los fármacos lleguen de manera eficiente al interior del tumor.
Un estudio publicado en Nature Communications, liderado por investigadores del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC (CNB-CSIC), propone que la proteína superóxido dismutasa 3 (SOD3) podría ser una diana muy interesante para este tipo de estrategias terapéuticas basadas en normalizar la vasculatura sin destruirla.
SOD3 desempeña un papel esencial en la regulación del estrés oxidativo en el microambiente extracelular y en el control de la permeabilidad vascular. Los científicos vieron que, al incrementar la expresión de SOD3 en el entorno del tumor, disminuía la permeabilidad de los vasos sanguíneos, lo que se traducía en una reducción de la presión intersticial dentro del tejido tumoral.
Esta disminución de la presión intersticial facilita el intercambio de gases y sustancias entre la sangre y las células tumorales, permitiendo que los quimioterápicos y otros fármacos penetren mejor en el tumor. En modelos murinos, aumentar SOD3 en tumores implantados elevó los niveles intratumorales del fármaco administrado y mejoró de forma muy notable la respuesta terapéutica.
Lo más llamativo es que algunos fármacos de uso clínico, como la lovastatina, parecen capaces de aumentar al menos en roedores los niveles de SOD3 en el microambiente tumoral. Esto abre la posibilidad de aprovechar compuestos ya disponibles para modular esta diana sin necesidad de desarrollar desde cero nuevos medicamentos.
La idea de fondo es diferente a la de los antiangiogénicos clásicos: en lugar de “cerrar el grifo” de los vasos para asfixiar el tumor, se busca corregir las anomalías de la vasculatura tumoral para que los tratamientos penetren mejor y sean más eficaces. Este enfoque puede ayudar a evitar uno de los problemas típicos de los antiangiogénicos a largo plazo: la desaparición excesiva de vasos, que termina bloqueando también la llegada de quimioterapia.
SOS1: una diana estratégica en la vía RAS/MAPK
Fuera del terreno puramente vascular, otra de las grandes protagonistas emergentes es SOS1, una proteína clave en la vía de señalización RAS/MAPK, fundamental para regular el crecimiento, diferenciación y supervivencia celular. Cuando esta vía se descontrola —algo que ocurre en aproximadamente un 30 % de los cánceres humanos— se desencadena una proliferación tumoral desbocada.
SOS1 actúa como un activador directo de las proteínas RAS, facilitando el intercambio de nucleótidos y empujando a RAS hacia su estado activo capaz de disparar cascadas proliferativas. Por ello, bloquear SOS1 se percibe como una forma de intervenir de manera estratégica “aguas arriba” de la activación de RAS, interceptando señales oncogénicas antes de que se amplifiquen.
Un trabajo elaborado y actualizado por investigadores del Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS) y del Centro de Investigación del Cáncer revisa más de treinta años de investigación y analiza el desarrollo de nuevos inhibidores de SOS1. Los datos recopilados indican que estos compuestos pueden frenar el crecimiento de células tumorales en modelos experimentales, especialmente cuando se combinan con otros fármacos dirigidos a la misma vía.
Uno de los aspectos más interesantes es su posible capacidad para abordar la resistencia a terapias dirigidas contra mutaciones específicas de RAS. Muchos tumores desarrollan mecanismos de escape a estos tratamientos, pero al actuar sobre SOS1, situada en un punto clave anterior a la activación de RAS, cabe la posibilidad de bloquear de forma más amplia la señalización cancerígena y dificultar la aparición de resistencias.
Algunos de estos inhibidores de SOS1 ya han entrado en ensayos clínicos con pacientes que presentan tumores sólidos, lo que supone un salto relevante hacia su aplicación práctica. Todavía hay retos importantes por delante, como optimizar su eficacia, ajustar las dosis y minimizar los efectos secundarios, pero todo apunta a que el bloqueo de SOS1 puede convertirse en una pieza importante del arsenal terapéutico, quizá en combinación con inhibidores de RAS o de otras proteínas de la misma vía.
Además, el estudio señala el potencial de proteínas relacionadas como SOS2, que podrían tener un papel complementario en futuras terapias combinadas. El objetivo final es diseñar estrategias que apaguen de manera robusta la señalización de RAS/MAPK en distintos tipos de cáncer, reduciendo tanto la proliferación como la aparición de clones resistentes.
NAMPT: metabolismo del NAD y gliomas de mal pronóstico
Dentro del campo del metabolismo tumoral, la enzima NAMPT (nicotinamida fosforribosiltransferasa) ha irrumpido como una diana especialmente interesante en los gliomas, tumores cerebrales malignos asociados a mal pronóstico y baja supervivencia.
NAMPT es una pieza clave de la vía de reciclaje del dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD), un cofactor indispensable para la producción de energía y para múltiples procesos de señalización celular. En términos sencillos, sin un aporte suficiente de NAD+ las células, incluidas las cancerígenas, tienen serios problemas para mantener su homeostasis y su capacidad de proliferar.
Los estudios realizados por un grupo del CIBERONC en colaboración con el IBiS han demostrado que los gliomas con altos niveles de NAMPT se asocian a peor pronóstico, independientemente del estadio del tumor. El aumento de NAMPT incrementa las propiedades tumorigénicas y favorece la expansión de la población de células iniciadoras del cáncer, que se consideran responsables de la recaída y la resistencia a los tratamientos.
Lo interesante es que los tumores de glioma con sobreexpresión de NAMPT se muestran sensibles a los inhibidores específicos de esta enzima. Al bloquear NAMPT se produce un agotamiento de NAD+, la forma oxidada del dinucleótido necesaria para la producción de energía y la señalización de muchas células cancerosas, lo que contribuye a frenar de forma importante la proliferación tumoral.
Además, la inhibición de NAMPT permite incrementar la sensibilidad a otros fármacos antitumorales en células y tumores que expresan niveles elevados de esta enzima, lo que refuerza su potencial como diana central en estrategias de tratamiento combinado. Esta aproximación se vuelve especialmente relevante en tumores cerebrales agresivos donde las opciones terapéuticas son limitadas.
Durante el estudio se identificó también una firma génica tumoral dependiente de NAMPT que se correlaciona directamente con gliomas EGFR positivos, es decir, con aquellos que presentan altos niveles de la proteína EGFR. Estos tumores suelen ser más agresivos, con mayor capacidad metastásica y más resistentes a la quimioterapia convencional, por lo que disponer de un nuevo punto de ataque como NAMPT resulta especialmente valioso.
GDF-15: superando la resistencia a la inmunoterapia anti-PD-1/PD-L1
En el campo de la inmunoterapia, el carcinoma hepatocelular avanzado ha experimentado una revolución reciente gracias al uso de anticuerpos que bloquean puntos de control inmunitario como PD-1, PD-L1 o CTLA-4. Estas terapias han mejorado la tasa de respuesta y la supervivencia de muchos pacientes, pero la realidad es que sólo alrededor de un tercio responde, dejando a un grupo muy amplio sin opciones eficaces.
Para intentar revertir esta situación, se han puesto en marcha numerosas líneas de investigación encaminadas a desentrañar los mecanismos de resistencia a la inmunoterapia y a identificar nuevas dianas que permitan ampliar el beneficio clínico. Una de las moléculas que más interés ha suscitado en este contexto es GDF-15, una proteína producida principalmente por las células tumorales.
GDF-15 se ha descrito como un factor que dificulta la infiltración y la actividad de las células del sistema inmunitario dentro del tumor, reduciendo así la eficacia de la respuesta inmune antitumoral. En otras palabras, actúa como una especie de “barrera” que mantiene alejados a los linfocitos que deberían atacar al cáncer.
Recientemente se han publicado en la revista Nature los resultados de un ensayo clínico Fase I/II en pacientes con tumores sólidos metastásicos que eran resistentes al tratamiento de primera línea con anti-PD-1/PD-L1. Entre ellos se incluyeron casos de carcinoma hepatocelular, uno de los cánceres más complicados en términos de respuesta a la inmunoterapia.
En este estudio, los pacientes recibieron una combinación de visugromab, un anticuerpo neutralizante de GDF-15, y nivolumab, un anti-PD-1. Los resultados mostraron que esta combinación, además de presentar un perfil de tolerabilidad muy favorable, consiguió reducciones objetivas y duraderas de la carga tumoral en algunos pacientes que previamente no habían respondido al tratamiento estándar con inmunoterapia.
El Dr. Ignacio Melero, miembro de CIBERONC e investigador principal del estudio, destaca que GDF-15 se perfila como una diana farmacológica de enorme relevancia en el tratamiento de distintos tipos de cáncer. Aunque todavía es necesario llevar a cabo ensayos con un número mayor de pacientes para confirmar el alcance real de este enfoque combinado, los datos iniciales apuntan a que podría cambiar de forma importante la manera de tratar tumores resistentes a la inmunoterapia actual.
El ensayo, liderado desde la Clínica Universidad de Navarra, ha contado con la participación de centros de referencia de Madrid, Barcelona y otras instituciones, incluyendo la Unidad de Oncología Hepática (BCLC) del Hospital Clínic-IDIBAPS y grupos del CIBEREHD implicados en el manejo del carcinoma hepatocelular. La colaboración multicéntrica será clave para consolidar esta nueva estrategia y valorar su aplicación en la práctica clínica habitual.
El panorama que dibujan todas estas investigaciones apunta a un futuro en el que la lucha contra el cáncer combine de forma inteligente distintas dianas: bloquear proteínas como ephrinB2 para cortar la angiogénesis tumoral, modular SOD3 para normalizar los vasos y mejorar la llegada de fármacos, atacar SOS1 y NAMPT para desactivar las señales de crecimiento y las fuentes energéticas del tumor, y neutralizar GDF-15 para desbloquear la respuesta inmune en pacientes resistentes a la inmunoterapia. Lejos de una única solución milagrosa, se trata de ir sumando piezas hasta construir terapias cada vez más medicina personalizada y eficaces frente a la enorme diversidad de los tumores sólidos.
