- Las proteínas intrínsecamente desordenadas y dianas como KRAS dejan de ser “inabordables” gracias a la identificación de estados transitorios y sitios alostéricos.
- Estudios del IRB Barcelona, CRG y colaboradores demuestran que pequeños compuestos pueden unirse a regiones desordenadas y activar rutas de degradación dirigida.
- Spin-offs como Nuage Therapeutics y las estrategias de TPD están transformando estos hallazgos básicos en terapias contra cánceres agresivos y enfermedades neurodegenerativas.
Las llamadas “proteínas inabordables” han sido durante décadas uno de los mayores quebraderos de cabeza de la biomedicina moderna. Se trata de proteínas que, por su estructura cambiante o por la ausencia de cavidades claras en su superficie, se consideraban prácticamente imposibles de modular con fármacos. Sin embargo, un conjunto creciente de estudios liderados desde Barcelona y otros centros internacionales está demostrando que, con las herramientas adecuadas, estas dianas ya no son tan inaccesibles como se pensaba.
En los últimos años, equipos del IRB Barcelona, el Centro de Regulación Genómica (CRG) y centros asociados han ido desmontando la idea de que estas proteínas son intocables. Nuevas técnicas biofísicas, mapas alostéricos masivos y estrategias basadas en la degradación dirigida de proteínas están revelando vulnerabilidades antes invisibles. Y, lo más interesante, estos hallazgos se están transformando en nuevas oportunidades terapéuticas contra cánceres agresivos y enfermedades neurodegenerativas.
Qué son las proteínas intrínsecamente desordenadas y por qué se consideraban inabordables
Cuando pensamos en una proteína, solemos imaginar una estructura tridimensional bien plegada, con una forma estable que determina su función. Sin embargo, existe toda una clase de proteínas, conocidas como proteínas intrínsecamente desordenadas (PID), que rompen por completo este esquema: no presentan una conformación rígida, sino que fluctúan entre múltiples formas posibles.
Durante muchos años, esta falta de forma definida llevó a asumir que eran dianas imposibles para el diseño racional de fármacos. La cristalografía de rayos X, técnica estrella para ver estructuras proteicas, prácticamente “borraba” estas regiones desordenadas: cuando aparecía un tramo flexible, se recortaba para poder cristalizar el resto. Esto hizo que todo un universo funcional permaneciera, en la práctica, oculto para la biomedicina.
El problema no es menor: estas proteínas y regiones desordenadas participan en procesos celulares clave y están implicadas en enfermedades como el cáncer de próstata, el Alzheimer o el Parkinson. Paradójicamente, eran dianas con un enorme potencial terapéutico, pero se consideraban inaccesibles porque no se veía cómo una molécula pequeña iba a poder reconocer algo tan dinámico.
Con el auge de nuevas tecnologías de secuenciación y análisis estructural, así como con el empuje de grupos especializados en biofísica de proteínas flexibles, se ha empezado a observar que este supuesto “desorden absoluto” no es tal. Incluso en ausencia de una estructura rígida, muchas de estas regiones muestran tendencias locales a organizarse, transiciones temporales a estados más compactos y superficies que pueden ser reconocidas por ligandos.
Un fármaco que caza a la proteína justo cuando se organiza
Un ejemplo muy ilustrativo lo ha aportado un equipo del IRB Barcelona liderado por el Dr. Xavier Salvatella, que ha estudiado con detalle cómo un fármaco experimental es capaz de unirse a una de estas proteínas desordenadas. El trabajo, publicado en la revista Science Advances, desmonta la idea clásica de que la diana debe estar perfectamente plegada para poder ser atacada por una molécula pequeña.
Lo que han visto es que la clave no está en la proteína aislada y circulando libremente, sino en un estado transitorio que surge cuando varias copias empiezan a agruparse. En ese momento de agregación inicial se forman pequeños complejos, llamados oligómeros, donde emergen elementos de estructura que no son evidentes cuando se estudia la proteína por separado.
En estos oligómeros, la región desordenada adopta de forma fugaz conformaciones más organizadas que exponen superficies de unión aprovechables. Es justo ahí donde el fármaco puede reconocer su objetivo y anclarse selectivamente. Mediante técnicas biofísicas avanzadas y experimentos en células, el equipo de Salvatella ha demostrado que esas “ventanas de orden” son suficientes para permitir una interacción estable y funcional.
Este hallazgo cambia el foco: en lugar de resignarse a que una proteína sea inabordable porque parece flexible en solución, se trata de buscar y explotar los estados intermedios y transitorios que aparecen en su ciclo funcional. Como señala la primera autora del estudio, la Dra. Stasė Bielskutė-García, entender este mecanismo permite optimizar el compuesto inicial y diseñar nuevas moléculas que se aprovechen precisamente de esos estados intermedios.
La estrategia muestra, con datos en la mano, que la “imposibilidad” de abordar estas proteínas era más una limitación metodológica y conceptual que una realidad inamovible. Identificando bien cuándo y cómo se ordenan parcialmente, se pueden descubrir nuevos puntos de anclaje farmacológico.
Nuage Therapeutics: convertir un hallazgo básico en terapias reales
El mecanismo descrito en este trabajo del IRB Barcelona no se ha quedado en un simple logro académico. Se ha convertido en la base científica de Nuage Therapeutics, una spin-off creada desde el propio instituto para llevar esta aproximación a la práctica clínica.
Nuage Therapeutics se centra en desarrollar fármacos dirigidos a proteínas intrínsecamente desordenadas, un tipo de diana que durante años se catalogó como inaccesible. La compañía utiliza el conocimiento detallado de los estados transitorios y las conformaciones intermedias de estas proteínas para identificar y optimizar moléculas pequeñas capaces de detectarlas y unirse a ellas con gran especificidad.
En la actualidad, la empresa pone especial énfasis en el cáncer de pulmón de célula pequeña y en múltiples cánceres digestivos, dos grupos de patologías con necesidades médicas todavía muy poco cubiertas. En estos tumores, las proteínas desordenadas juegan un papel protagonista en la regulación de la proliferación, la supervivencia celular y la respuesta a terapias convencionales.
Más allá de la oncología, la ambición de la compañía es consolidarse como referente mundial en el campo de las proteínas intrínsecamente desordenadas. Su objetivo es ampliar el uso de esta tecnología a otras áreas terapéuticas donde el desorden proteico es crítico y donde, a día de hoy, las opciones de tratamiento siguen siendo muy limitadas.
El trabajo publicado en Science Advances y los proyectos derivados refuerzan la idea de que la investigación básica desarrollada en centros como el IRB Barcelona puede desembocar directamente en nuevas estrategias terapéuticas. Además, la colaboración con grupos internacionales —como el del Dr. Denes Hnisz en el Max Planck Institute for Molecular Genetics, o investigadores de la Universidad de Florencia— subraya el carácter global de este cambio de paradigma.
KRAS: de Estrella de la Muerte intocable a proteína con múltiples vulnerabilidades
Si hay una proteína que se ha ganado a pulso la etiqueta de “inabordable”, esa es KRAS. Se trata de uno de los genes con más mutaciones en cáncer humano y está presente en aproximadamente uno de cada diez tumores, con especial peso en cáncer de páncreas y de pulmón, dos de los tipos más letales.
La proteína resultante se ha comparado en más de una ocasión con la Estrella de la Muerte de Star Wars: compacta, esférica, sin cavidades evidentes para la unión de fármacos y, en apariencia, impenetrable. Desde su descubrimiento en 1982, KRAS ha sido considerada un ejemplo paradigmático de diana terapéutica inabordable, pese a que su relevancia clínica es enorme.
Frente a la dificultad de atacarla por su sitio activo, la única estrategia realmente eficaz durante décadas ha sido centrarse en su sistema de comunicación alostérico. Es decir, en los puntos de la proteína que actúan como una especie de “control remoto” y que, al unirse a una molécula determinada, provocan cambios de forma que alteran su actividad.
Un trabajo conjunto del CRG de Barcelona y el Instituto Wellcome Sanger de Cambridge ha llevado esta idea al extremo, generando el primer mapa de control alostérico completo para una proteína entera. Mediante una técnica llamada escaneo mutacional profundo, los científicos crearon más de 26.000 variantes de KRAS, cambiando uno o dos aminoácidos cada vez, y midieron cómo variaba su capacidad de unirse a diferentes proteínas relevantes para la función cancerígena.
El análisis de estos datos con herramientas de inteligencia artificial ha revelado que KRAS tiene muchos más sitios alostéricos de lo que se pensaba. Las mutaciones en esas posiciones alteran interacciones críticas para su función, lo que sugiere que es posible inhibir su actividad desde múltiples ángulos y no solo desde la cavidad cercana al sitio activo donde se unen los fármacos actualmente aprobados (sotorasib y adagrasib).
Especialmente llamativa es la identificación de al menos cuatro cavidades distintas accesibles en la superficie de la proteína, que se presentan como dianas muy prometedoras. Una de ellas, denominada “cavidad 3”, se sitúa lejos del sitio activo clásico y había recibido muy poca atención por parte de la industria farmacéutica. Este mapa abre la puerta a diseñar nuevos compuestos que modulen KRAS actuando sobre estas regiones alternativas.
Como subraya el investigador del CRG André Faure, este trabajo representa una forma radicalmente nueva de buscar puntos débiles en proteínas históricamente consideradas intocables: en lugar de “disparar a ciegas”, se trata de encender la luz y cartografiar de manera sistemática todos los posibles interruptores alostéricos que se pueden accionar con fármacos.
Allosterismo, especificidad y seguridad de los futuros fármacos
Los sitios alostéricos se diferencian de los sitios activos clásicos en que no participan directamente en la reacción química que ejecuta la proteína, sino que actúan como cerraduras secundarias que modulan su comportamiento. Cuando una molécula se une a estos puntos, la proteína cambia de forma y, con ello, se modifica su actividad, su capacidad de unirse a otras proteínas o su estado de activación general.
Desde el punto de vista del diseño de fármacos, estos sitios ofrecen ventajas claras. Al estar alejados del centro catalítico principal, pueden proporcionar una mayor especificidad, reduciendo la probabilidad de que un mismo fármaco bloquee otras proteínas similares y cause efectos secundarios no deseados. Además, permiten afinar mejor la respuesta, ajustando la actividad en lugar de apagarla por completo.
En el caso de KRAS, los trabajos recientes muestran que muchas de las mutaciones alostéricas identificadas tienen un impacto profundo en la forma en que la proteína interactúa con sus socios moleculares. Algunas variantes hacen que KRAS prefiera asociarse con ciertas proteínas frente a otras, lo que podría aprovecharse para diseñar terapias que corrijan rutas patológicas sin interferir con la función normal en tejidos sanos.
Este punto es crucial: conservar las versiones funcionales de la proteína en células no cancerosas implica tratamientos potencialmente más seguros y mejor tolerados. La información detallada sobre cómo se comporta KRAS en diferentes contextos también puede ser de gran ayuda para entender su papel en distintos tipos de cáncer y para individualizar terapias en función del tumor concreto.
El estudio publicado en Nature demuestra que un enfoque sistemático para mapear sitios alostéricos no solo vale para KRAS, sino que puede servir como modelo para muchas otras proteínas inabordables. En palabras del investigador ICREA Ben Lehner, el verdadero reto no es identificar qué proteínas causan enfermedad, sino aprender a controlarlas de forma precisa. El mapa alostérico de KRAS es un buen ejemplo de cómo empezar a hacerlo.
De inhibir quinasas a degradarlas: la degradación dirigida de proteínas (TPD)
Mientras se redescubren vulnerabilidades estructurales en proteínas desordenadas o compactas como KRAS, otro frente se está abriendo con fuerza: el de la degradación dirigida de proteínas, también conocida como TPD por sus siglas en inglés. Aquí ya no se trata solo de bloquear la función de la proteína, sino de hacer que la propia célula la destruya.
En el campo del cáncer, las quinasas de proteínas han sido durante años uno de los principales blancos terapéuticos. Son auténticos interruptores moleculares que regulan crecimiento, división, comunicación y supervivencia celular mediante la adición de grupos fosfato a otras proteínas. No es extraño que más de 80 inhibidores de quinasas estén ya aprobados por la FDA y que casi el doble se encuentren en fases avanzadas de desarrollo clínico.
Estos fármacos se concibieron inicialmente para bloquear la actividad enzimática de las quinasas, es decir, impedir que transfiriesen esos grupos fosfato. Sin embargo, un estudio internacional liderado por CeMM y el Instituto AITHYRA en Viena, junto con el IRB Barcelona y otros socios de Europa, Estados Unidos y China, ha revelado un efecto adicional de enorme interés: muchos inhibidores también aceleran la degradación de las quinasas que atacan.
Los resultados, publicados en Nature, muestran que esta degradación inducida por fármacos no es una rareza anecdótica, sino un fenómeno extendido y potencialmente explotable. El equipo perfiló 98 quinasas con una biblioteca de 1.570 inhibidores, monitorizando cómo cambiaba la cantidad de cada proteína a lo largo del tiempo. El mapa resultante dejó claro que cientos de compuestos reducían de forma significativa los niveles de numerosas quinasas.
En algunos casos, el mecanismo seguía una ruta ya conocida, la llamada “privación de chaperonas”, donde la unión del inhibidor impide que la chaperona HSP90 estabilice sus proteínas cliente, provocando su degradación. Pero en muchos otros, el mecanismo era diferente: los inhibidores empujaban a las quinasas hacia estados inestables en términos de actividad, localización o ensamblaje, que eran rápidamente reconocidos y eliminados por los sistemas proteolíticos celulares.
El estudio profundizó en tres quinasas concretas para ilustrar estos principios. En un caso, la quinasa LYN se eliminó en cuestión de minutos cuando un inhibidor activó su propio “interruptor de estabilidad” natural. En otro, la quinasa BLK fue degradada solo después de ser desplazada de la membrana al citosol por un complejo proteolítico unido a membrana. Y en un tercer ejemplo, la quinasa RIPK2 formó grandes agregados que la célula etiquetó y retiró mediante su maquinaria de reciclaje. En todos los casos, el fármaco actuó como desencadenante que empuja a la proteína hacia estados que la célula considera descartables.
Investigadores del IRB Barcelona como el Dr. Patrick Aloy, el Dr. Martino Bertoni y el Dr. Arnau Comajuncosa-Creus tuvieron un papel esencial en la creación del marco analítico para interpretar este enorme volumen de datos, diseñando la estrategia de puntuación del cribado y supervisando el análisis que permitió identificar de forma sistemática estos eventos de degradación.
Regiones desordenadas en cáncer de próstata y neurodegeneración
La historia de las proteínas inabordables no se limita a KRAS o a las quinasas. Otro caso paradigmático es el del Receptor de Andrógenos, una proteína clave en el cáncer de próstata. Este receptor actúa en el núcleo de la célula regulando la expresión de genes, y combina una región estructurada que se une al ADN con una región intrínsecamente desordenada de enorme importancia funcional.
El grupo de Xavier Salvatella en el IRB Barcelona ha estudiado en profundidad esta región flexible, que tradicionalmente se había descartado como diana farmacológica por carecer de estructura tridimensional clara. Mediante análisis moleculares de alta resolución, el equipo —en el que destaca la investigadora Eva de Mol como primera autora— ha descubierto que esa zona presenta en realidad un cierto grado de organización, especialmente en su contexto natural dentro del núcleo y asociada al ADN.
Lo más llamativo es que un fármaco experimental contra el cáncer de próstata resistente a la castración se une precisamente a esa región desordenada, en concreto a una subunidad conocida como Transactivation Unit 5 (TAU-5). El compuesto, denominado EPI-001, demuestra que es posible atacar de forma específica una región intrínsecamente desordenada y obtener efectos terapéuticos relevantes.
Los resultados, publicados en ACS Chemical Biology, “reabren” un conjunto de dianas que antes se daban por perdidas. Si una región desordenada del Receptor de Andrógenos puede albergar un punto de unión para fármacos, es razonable pensar que muchas otras proteínas asociadas a Alzheimer, Parkinson y otras patologías neurodegenerativas puedan presentar patrones similares.
Como explica el propio Salvatella, estas proteínas actúan casi como camaleones moleculares, adaptando su forma según el entorno. Aprovechar esa plasticidad en lugar de verla como un obstáculo puede convertirse en una fuente inesperada de nuevas terapias. Su laboratorio ya está trabajando en ampliar esta aproximación a otras dianas, aunque reconoce que no será sencillo encontrar moléculas extremadamente específicas para regiones tan dinámicas.
Del laboratorio al sistema sanitario: el papel del IRB Barcelona y el CRG
Todos estos avances comparten un denominador común: la fuerte apuesta de centros como el IRB Barcelona y el Centro de Regulación Genómica por una investigación multidisciplinar que une biología estructural, biofísica, genómica, bioinformática y farmacología.
El IRB Barcelona, con sede en el Parque Científico de Barcelona y reconocido como Centro de Excelencia Severo Ochoa, agrupa a unos 400 científicos de más de 30 nacionalidades. Su misión es muy clara: desarrollar investigación de primer nivel para combatir el cáncer y las enfermedades asociadas al envejecimiento, colaborando estrechamente con la industria farmacéutica y los principales hospitales para que los descubrimientos no se queden en los artículos científicos.
La creación de spin-offs como Nuage Therapeutics, la participación en consorcios internacionales de TPD o los estudios pioneros sobre regiones desordenadas del Receptor de Andrógenos son ejemplos tangibles de esa estrategia de transferencia de conocimiento. A ello se suma una intensa actividad de divulgación científica para mantener un diálogo constante con la ciudadanía y explicar por qué invertir en ciencia básica tiene un impacto real en la salud pública.
El CRG, por su parte, ha liderado iniciativas como el mapa alostérico de KRAS o estudios sobre proteínas reguladoras de la expresión génica, como las CPEB, que actúan como moduladores de pluripotencia y proliferación y pueden empujar a una célula normal hacia un comportamiento tumoral. Estas líneas de investigación subrayan que entender los niveles finos de regulación —desde el plegamiento hasta la comunicación alostérica— es crucial para descubrir nuevas vulnerabilidades terapéuticas.
En conjunto, este ecosistema científico y tecnológico está contribuyendo a que el adjetivo “inabordable” deje de ser una condena para ciertas proteínas y se convierta, más bien, en un reto que la biomedicina contemporánea está aprendiendo a superar con creatividad, colaboración internacional y herramientas cada vez más potentes.
Todo este cuerpo de trabajo muestra que las proteínas que durante años parecían herméticas —ya sea por su desorden intrínseco, por su superficie lisa sin cavidades evidentes o por la complejidad de sus redes de interacción— no son inmunes a la intervención farmacológica. Aprovechando estados transitorios, cartografiando sitios alostéricos desconocidos y explotando la degradación dirigida, la investigación actual está abriendo un abanico de nuevas dianas y estrategias que podrían transformar el tratamiento de múltiples cánceres y trastornos neurodegenerativos en los próximos años.
