- Un equipo del CSIC-Universidad de Salamanca desvela cómo la acetilación de FOXA1 y las señales HER2/HER3 favorecen la resistencia hormonal.
- HDAC2 emerge como interruptor clave; inhibidores selectivos (p. ej., romidepsina) podrían restaurar la respuesta a hormonoterapia.
- La medicina nuclear en España impulsa el diagnóstico de precisión con PET/TC, FES, trazadores anti-HER2 y 68Ga-FAPI, y cirugía radioguiada.
- Avances internacionales: combinación anti-DLL1 y anti-PD-L1 con tamoxifeno en modelos ER+ resistentes y dalpiciclib en neoadyuvancia.
La investigación biomédica está afinando el mapa de por qué algunos tumores de mama dejan de responder a las terapias hormonales habituales. En España, un trabajo del Centro de Investigación del Cáncer (CSIC-Universidad de Salamanca-FICUS) aporta piezas decisivas para entender ese fenómeno y apunta a combinaciones de fármacos que podrían mejorar el control de la enfermedad.
En paralelo, se acelera la innovación en imagen molecular y cirugía radioguiada desde hospitales españoles, mientras llegan resultados preclínicos y ensayos internacionales que exploran nuevas dianas y estrategias terapéuticas en cáncer de mama, especialmente en subtipos hormonodependientes.
FOXA1, HER2/HER3 y un cambio químico que desbarata la hormonoterapia
El equipo liderado por Antoni Hurtado y Sandra López describe que la proteína FOXA1, un factor “pionero” que facilita la acción del receptor de estrógenos sobre el ADN, altera su comportamiento según su estado de acetilación/desacetilación. Cuando pierde esa “marca” química, FOXA1 se vuelve más activa y coopera con las señales de HER2 y HER3 para impulsar el crecimiento tumoral fuera del control hormonal.
En modelos celulares y animales, la activación de HER2/HER3 promueve la desacetilación de FOXA1, reubicando su acción en el genoma y activando programas génicos ligados a peor pronóstico. Entre los fármacos cuyo rendimiento puede verse comprometido en este contexto se menciona fulvestrant, empleado de manera frecuente en tumores luminales metastásicos.
El estudio, publicado en Nucleic Acids Research, identifica a HDAC2 como pieza esencial del engranaje que conecta las señales de HER2/HER3 con FOXA1. Inhibir HDAC2 se perfila así como una vía para cortar ese circuito y devolver sensibilidad a la hormonoterapia, especialmente en tumores HER2-low, que exhiben niveles intermedios de la proteína y exigen abordajes específicos.
Con base en estos hallazgos, los autores proponen combinar terapias que bloqueen la ruta HER2/HER3 junto a tratamiento endocrino, y exploran el papel de inhibidores selectivos de histona desacetilasas —como la romidepsina— para restaurar el control hormonal del crecimiento de las células tumorales. El trabajo cuenta con participación de centros de España y Noruega y financiación europea (Horizon 2020) y del Ministerio de Ciencia.
Combinaciones emergentes y fármacos en desarrollo
Más allá de la biología de FOXA1, nuevos enfoques están poniendo el foco en el microambiente tumoral. Investigadores del Centro Oncológico Integral Sylvester (EE. UU.) muestran en modelos preclínicos ER+ resistentes que bloquear DLL1 y PD-L1 —en combinación con dosis bajas de tamoxifeno— reduce el tamaño tumoral, disminuye la población de células madre cancerosas y reprograma el entorno inmunitario hacia un perfil menos permisivo.
Estos efectos se asocian a la presencia de macrófagos asociados a tumor (TAM) CD163/PD-L1+, reclutados por la señalización de DLL1 a través de CCR3/CCL7. El equipo validó hallazgos en explantes derivados de pacientes y subraya que se requieren estudios in vivo extensos y ensayos clínicos para trasladar la estrategia a la práctica.
En paralelo, un ensayo de fase II realizado en China sugiere que el inhibidor de CDK4/6 dalpiciclib en neoadyuvancia puede aportar beneficio en un subtipo con respuesta escasa a la quimioterapia. En el 86% de las pacientes con tumores operables se observaron respuestas clínicamente relevantes, un resultado prometedor que exige confirmación en estudios de mayor tamaño y comparación directa con estándares.
En el terreno de los inhibidores epigenéticos, datos preclínicos señalan que compuestos como la romidepsina podrían recuperar la dependencia hormonal en contextos resistentes, reforzando la idea de tratamientos combinados dirigidos tanto al receptor de estrógenos como a rutas colaboradoras (HER2/HER3) y reguladores epigenéticos (HDAC).
Diagnóstico de precisión y cirugía guiada: avance de la medicina nuclear en España
La medicina nuclear está consolidando un papel central en el manejo del cáncer de mama gracias a la PET/TC con 18F-FDG y a los nuevos radiofármacos. Especialistas de hospitales como Son Espases y Clínic de Barcelona destacan su utilidad para estadificar casos localmente avanzados, detectar recaídas y evaluar de forma precoz la respuesta al tratamiento sistémico.
Además de FDG, cobran relevancia trazadores específicos por subtipo: el 18F-fluoroestradiol (FES) en tumores luminales (ER+), radiofármacos anti-HER2 (p. ej., inmuno-PET con 89Zr-trastuzumab) para evaluar expresión de HER2 en todo el organismo, y 68Ga-FAPI dirigido al estroma tumoral, con interés en triple negativo y tumores localmente avanzados.
Este arsenal impulsa la teragnosis: con isótopos diagnósticos (68Ga, 18F) y terapéuticos (177Lu, 225Ac) en una misma diana se puede “ver y tratar” con la misma molécula, optimizando la selección de pacientes y el seguimiento. En cáncer de mama, los proyectos más avanzados se centran en dianas HER2 y receptor de estrógenos.
En quirófano, la cirugía radioguiada actúa como un auténtico “GPS intraoperatorio”. La biopsia del ganglio centinela sigue siendo clave en la estadificación axilar, ahora integrada con ganglios marcados antes de la neoadyuvancia (técnica TAD) para evitar linfadenectomías innecesarias, reducir riesgo de linfedema y preservar calidad de vida.
La localización de lesiones no palpables mediante semillas de yodo-125 (RSL) o la técnica ROLL con macroagregados de albúmina marcados con 99mTc permite resecciones más precisas. Nuevos equipos SPECT/TC y dispositivos PET/CT intraoperatorios ayudan a valorar márgenes, y el desarrollo de trazadores híbridos (radioactividad y fluorescencia) y sondas flexibles para cirugía robótica amplía el abanico de opciones de guía quirúrgica.
Con una biología tumoral cada vez más decodificada (FOXA1, HER2/HER3 y HDAC2), estrategias combinadas que apuntan al microambiente y la expansión de la imagen molecular y la teragnosis, se abren oportunidades para personalizar la atención. La validación clínica rigurosa, la revisión de programas de cribado en Andalucía y la colaboración entre investigación básica, hospitales y agencias reguladoras marcarán el ritmo de su llegada a la práctica asistencial en España y Europa.
