- Premio otorgado a Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi por esclarecer la tolerancia inmunológica periférica y las Treg.
- Sakaguchi identificó las Treg CD4+CD25+; Brunkow y Ramsdell vincularon el gen FOXP3 y el síndrome IPEX.
- FOXP3 se reconoce como regulador maestro de la identidad y función de las Treg.
- Aplicaciones en autoinmunidad, cáncer y trasplantes con más de 200 ensayos clínicos en marcha.
El anuncio del Comité del Nobel ha situado en primer plano la tolerancia inmunológica periférica, un mecanismo clave que impide que nuestras defensas se vuelvan contra los tejidos propios. El reconocimiento recae en Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi por una serie de hallazgos que han reescrito la fisiología del sistema inmune y abierto nuevas vías terapéuticas.
A grandes rasgos, el premio distingue la identificación de las células T reguladoras (Treg) y la definición de su regulador genético central, FOXP3. Estos avances explican cómo la tolerancia central del timo y el control periférico se complementan para evitar la autoinmunidad, sin dejar desprotegido al organismo frente a infecciones o tumores.
Quiénes son los galardonados y qué se les reconoce
El jurado ha premiado una trayectoria complementaria: Shimon Sakaguchi (Universidad de Osaka) definió el fenotipo y la función de las Treg; Mary E. Brunkow (Institute for Systems Biology, Seattle) y Fred Ramsdell (Sonoma Biotherapeutics, San Francisco) conectaron este linaje con el gen FOXP3, pieza que faltaba para entender su identidad celular.
La Asamblea Nobel subraya que estos trabajos han sido decisivos para comprender por qué la mayoría de personas no desarrolla enfermedades autoinmunes graves y cómo modular el equilibrio entre defensa y tolerancia. El galardón asciende a 11 millones de coronas suecas, a repartir a partes iguales.
Cómo se descubrió la tolerancia inmunológica periférica
Desde los años 80 se intuía que, además de la selección en el timo, debía existir un freno periférico frente a linfocitos autorreactivos que escapaban al control central. Trabajando con modelos murinos, Sakaguchi observó que ciertos subgrupos de linfocitos transferidos a animales susceptibles evitaban la autoinmunidad, lo que sugería una supresión activa fuera del timo.
El punto de inflexión llegó en 1995 al identificar un subconjunto de linfocitos CD4 que expresaban CD25. La ausencia de estas células desencadenaba inflamación sistémica, mientras que su presencia restablecía el equilibrio. A partir de entonces, el concepto de células T reguladoras ganó tracción y fue refrendado por resultados independientes.
Esta línea demostró que la tolerancia periférica no es un detalle menor sino una segunda capa de seguridad, crítica para apagar respuestas desmedidas y proteger los tejidos.
FOXP3, las Treg y las enfermedades como IPEX
En paralelo, Mary E. Brunkow y Fred Ramsdell investigaron una mutación espontánea en los ratones scurfy, que cursaban con autoinmunidad fulminante. En 2001 identificaron el gen Foxp3 como responsable de ese fenotipo; poco después comprobaron que mutaciones en el FOXP3 humano causan el síndrome IPEX, una entidad rara, ligada al cromosoma X y de presentación temprana en varones.
El cierre del círculo llegó en 2003, cuando se demostró que FOXP3 es necesario y suficiente para conferir identidad reguladora: su expresión se restringe a Treg CD4+CD25+ y su introducción en linfocitos convencionales les otorga propiedades supresoras. Además, las Treg pueden originarse tanto en el timo como inducirse en la periferia, lo que amplía su versatilidad biológica.
Esta arquitectura molecular explica por qué el defecto de FOXP3 provoca un colapso de la autotolerancia, con afectación multiorgánica y endocrina característica del IPEX.
Implicaciones terapéuticas y ensayos clínicos en marcha
Los hallazgos han impulsado estrategias para modular las Treg en patologías muy distintas. En autoinmunidad y trasplantes se exploran abordajes para potenciarlas: desde expansión ex vivo y transferencia celular hasta el uso de interleucina-2 a dosis bajas o Treg redirigidas con receptores específicos al estilo de las CAR (CAR-Treg).
En oncología se persigue el objetivo contrario: restringir Treg intratumorales que amortiguan respuestas antitumorales. No es poca cosa, porque también se ha observado que terapias como los checkpoint inhibitors pueden romper la tolerancia periférica y causar toxicidades inmunomediadas, un campo activo de investigación clínica.
Según estimaciones recientes, hay más de 200 ensayos clínicos evaluando modulación de Treg en dermatitis atópica, enfermedad inflamatoria intestinal, prevención del rechazo de órganos y diversos tumores. Voces de centros de investigación en España han destacado que este campo es ya un eje de la medicina de precisión por su potencial para ajustar la respuesta inmune tejido a tejido.
La combinación de biología básica sólida y una traslación clínica cada vez más madura dibuja un panorama en el que controlar la tolerancia periférica podría transformar el abordaje de la autoinmunidad, afinar la inmunoterapia oncológica y mejorar la supervivencia de los trasplantes.
La identificación de las Treg y el papel central de FOXP3 han redefinido el equilibrio entre defensa y tolerancia: un marco conceptual que explica el premio y que, sobre el papel y en la práctica clínica, está impulsando terapias más precisas y seguras.