- Investigadores del CNIO logran borrar tumores de páncreas en ratones con una triple combinación dirigida a KRAS, EGFR y STAT3.
- La estrategia consigue regresiones completas, duraderas y sin toxicidad relevante en varios modelos animales, incluidos tumores derivados de pacientes.
- Los resultados abren la puerta a ensayos clínicos en humanos en unos tres años, aunque el camino regulatorio y científico aún es complejo.
- El proyecto, financiado por entidades como la Fundación CRIS Contra el Cáncer y organismos europeos, se enmarca en el esfuerzo por mejorar el pronóstico del adenocarcinoma ductal de páncreas.
El cáncer de páncreas sigue siendo uno de los tumores más temidos por su agresividad y por la escasez de tratamientos eficaces. En España se diagnostican cada año más de 10.300 nuevos casos, y menos del 10 % de los pacientes continúa con vida cinco años después del diagnóstico, en gran parte porque la enfermedad se detecta tarde y las terapias actuales ofrecen un beneficio limitado.
En este contexto tan poco alentador, un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha dado un paso que muchos expertos califican de cambio de rumbo: han conseguido eliminar por completo tumores de páncreas en ratones mediante una triple combinación de fármacos dirigida a tres piezas clave del engranaje tumoral. Los resultados, publicados en la revista PNAS y respaldados por varios grupos europeos de financiación, no son todavía una cura para las personas, pero sí señalan un camino realista hacia nuevas terapias.
Un tumor especialmente agresivo y con pocas opciones
El trabajo se centra en el adenocarcinoma ductal de páncreas (ADP), que supone la gran mayoría de los tumores pancreáticos y se considera uno de los cánceres más agresivos y difíciles de tratar. La elevada mortalidad se debe a que suele diagnosticarse cuando el tumor está avanzado y a que, hasta hace poco, la quimioterapia era prácticamente la única alternativa, con mejoras modestas en supervivencia.
Solo en 2021 se aprobaron los primeros fármacos dirigidos a una diana molecular concreta de este cáncer: el oncogén KRAS, mutado en torno al 90 % de los pacientes. Estos medicamentos, sin embargo, han mostrado una eficacia limitada, ya que el tumor tiende a desarrollar resistencias en pocos meses, volviendo a crecer pese al tratamiento.
Según recuerdan los investigadores del CNIO, entre ellos Mariano Barbacid y Carmen Guerra, esta capacidad de escape del tumor ha sido uno de los grandes obstáculos de las últimas décadas. A pesar de avances en la comprensión de las bases moleculares —como la identificación de oncogenes KRAS o mutaciones en P53 y P16—, no se había logrado una respuesta completa y duradera comparable a la que ahora se ha observado en modelos animales.
En España, organizaciones como la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) y la Red Española de Registros de Cáncer (REDECAN) llevan años alertando de que la incidencia del cáncer de páncreas no ha dejado de subir en la última década, lo que refuerza la necesidad de estrategias terapéuticas más ambiciosas y específicas.
La idea: atacar tres puntos clave a la vez
El grupo de Oncología Experimental del CNIO, liderado por Mariano Barbacid, partió de una premisa sencilla pero contundente: si el tumor escapa con facilidad cuando se bloquea un único eslabón de su vía de señalización, tal vez sea posible cerrarle el paso actuando sobre varios puntos a la vez. De ahí surge la propuesta de una triple combinación terapéutica.
La estrategia apunta a tres dianas que actúan como auténticos motores del crecimiento tumoral: el ya citado KRAS, y las proteínas EGFR y STAT3. KRAS se considera el desencadenante principal del cáncer de páncreas, mientras que EGFR y STAT3 participan en señales que favorecen la proliferación, la supervivencia celular y la resistencia a tratamientos. Atacarlas simultáneamente dificulta que el tumor «busque rutas alternativas» para seguir expandiéndose.
Para trasladar esta idea a la práctica, el equipo combinó tres compuestos: un inhibidor de KRAS (RMC‑6236 o daraxonrasib, desarrollado por Revolution Medicines), el inhibidor de EGFR afatinib —ya autorizado para determinados casos de cáncer de pulmón— y un degradador de STAT3 (SD36), perteneciente a la familia de los llamados PROTAC, que marcan proteínas específicas para su destrucción.
Esta triple intervención se probó en varios modelos experimentales de adenocarcinoma ductal de páncreas, con el objetivo de reproducir diferentes escenarios de la enfermedad humana. La combinación demostró ser capaz de inducir regresiones completas y muy prolongadas en la mayoría de los animales tratados, algo que hasta ahora no se había visto con ninguna otra terapia farmacológica en este tipo de tumor.
Resultados en modelos de ratón: desaparición del tumor y sin toxicidad relevante
El estudio, que ha requerido seis años de trabajo intensivo, se diseñó en varias fases para comprobar la robustez de los resultados. En un primer escenario, se implantaron células tumorales de páncreas en ratones y se administró la triple combinación de fármacos. Los animales tratados sobrevivieron meses sin signos de enfermedad, y al analizar sus páncreas no se encontraron restos tumorales ni en el tumor ni en el estroma, el tejido que lo rodea y que suele dificultar la penetración de los tratamientos.
Posteriormente, el equipo del CNIO probó la misma estrategia en ratones modificados genéticamente para imitar con mayor fidelidad las características del adenocarcinoma ductal humano. En este contexto, todos los animales redujeron notablemente su carga tumoral y en nueve de cada doce se alcanzó la regresión completa, permaneciendo al menos cien días libres de enfermedad y sin recidivas detectadas.
En otro experimento, se testó el inhibidor de KRAS (RMC‑6236) en monoterapia. La droga logró duplicar la supervivencia de los ratones con cáncer de páncreas metastásico frente a lo esperado con tratamientos convencionales, con una media de alrededor de 14 meses en modelos avanzados. Sin embargo, ningún animal sobrevivió a largo plazo, lo que pone de manifiesto que el componente clave del éxito reside en la combinación con EGFR y STAT3, no en un único fármaco aislado.
De forma global, los autores destacan que la triple terapia no provocó toxicidades significativas en los diferentes modelos analizados. Los animales no mostraron alteraciones clínicas graves, y en muchos casos se mantuvieron libres de enfermedad más de 200 días una vez interrumpido el tratamiento, algo muy poco habitual en estudios preclínicos de este tipo.
En palabras del propio Barbacid, se puede hablar de una respuesta completa, duradera y con baja toxicidad frente al cáncer de páncreas en ratones, lo que sugiere que una estrategia racional de combinaciones podría llegar a cambiar el pronóstico de este tumor si los resultados se confirman en humanos.
Del laboratorio al paciente: modelos con tumores humanos
Para comprobar si la triple combinación podía tener relevancia más allá de los modelos animales «clásicos», el grupo del CNIO trabajó también con modelos PDX (xenoinjertos derivados de pacientes). En estos ensayos, se tomaron muestras tumorales de seis personas con cáncer de páncreas y se implantaron en un total de 18 ratones inmunodeficientes.
Aunque estos tumores trasplantados pierden parte de las características del entorno original del paciente, mantienen muchas de sus alteraciones genéticas, incluidas mutaciones adicionales como P53 o P16, más allá de KRAS. Por ello se consideran una herramienta especialmente valiosa para evaluar si una terapia tiene potencial traslacional, es decir, posibilidades reales de funcionar en la clínica.
En esta serie de PDX, 16 de los 18 ratones tratados con la triple terapia vieron desaparecer el tumor, sin recidivas durante los 80 a 120 días que duró el seguimiento experimental. La validación en células humanas refuerza la idea de que la estrategia podría beneficiar a pacientes que ya han recibido tratamientos convencionales y siguen presentando las mismas mutaciones clave.
Los autores insisten, no obstante, en que los tumores humanos son muy heterogéneos. Cada masa tumoral está formada por poblaciones de células con mutaciones y comportamientos diferentes, lo que puede traducirse en respuestas desiguales a un mismo esquema terapéutico. De hecho, ya se han identificado mutaciones capaces de conferir resistencia a esta triple combinación, un recordatorio de que el cáncer sigue siendo una diana móvil.
Esta heterogeneidad explica que, incluso en modelos animales, algunos tumores respondan con regresiones completas y otros de forma más parcial, pese a compartir una mutación inicial en la línea germinal. Para los investigadores, esta realidad obliga a seguir ampliando el abanico de alteraciones genéticas estudiadas y a profundizar en el papel del microambiente tumoral y de las metástasis.
Próximos pasos: ensayos clínicos y retos regulatorios
A pesar de los resultados tan llamativos, el propio Barbacid llama a la prudencia. A día de hoy, el equipo reconoce que aún no está en condiciones de iniciar ensayos clínicos en personas con la triple combinación completa, y que el camino para llevar esta estrategia a la práctica clínica será «largo y nada sencillo».
Los investigadores calculan que, si todo progresa a buen ritmo en términos de financiación, desarrollo de fármacos y trámites regulatorios, podrían ponerse en marcha los primeros estudios en humanos en un plazo aproximado de tres años. Esta hoja de ruta incluye optimizar dosis, esquemas de administración y posibles ajustes para minimizar riesgos.
Uno de los elementos que puede acelerar este proceso es el propio desarrollo de los fármacos implicados. El inhibidor de KRAS RMC‑6236 (daraxonrasib) se encuentra ya en fases clínicas avanzadas y podría recibir aprobación en ciertas indicaciones oncológicas entre 2026 y 2027, lo que abriría la puerta a su uso dentro de combinaciones más complejas.
En el caso de los degradadores de STAT3, ningún compuesto ha sido aún aprobado, aunque varios se están probando en leucemia mieloide aguda y otros tumores. La autorización en estos contextos facilitaría su eventual incorporación a esquemas combinados para cáncer de páncreas. Donde parece haber más obstáculos es en el uso de afatinib, aprobado para determinados adenocarcinomas de pulmón con mutaciones en EGFR pero no para tumores con mutaciones en KRAS, muy características del páncreas.
Además de las cuestiones puramente científicas, el avance hacia la clínica dependerá de la disposición de las agencias reguladoras europeas y nacionales para agilizar la evaluación de este tipo de terapias. Desde la Fundación CRIS Contra el Cáncer, su presidenta Lola Manterola ha reclamado que gobiernos y reguladores trabajen para acelerar la aprobación de medicamentos innovadores, aprovechando instrumentos como las designaciones PRIME en la Unión Europea.
Si estas piezas encajan, los especialistas confían en que pueda diseñarse un ensayo clínico racional, dirigido a aquellos pacientes con perfiles genéticos para los que la triple combinación tiene más probabilidades de éxito, evitando exponer a personas con tumores menos sensibles a riesgos innecesarios.
Ampliar el foco: más mutaciones, metástasis y factores de riesgo
El equipo del CNIO subraya que los resultados actuales, aunque inéditos, no cubren todavía todo el espectro de mutaciones que se observan en el adenocarcinoma ductal de páncreas. Las alteraciones estudiadas hasta ahora podrían representar en torno al 40 % de los casos, por lo que queda un porcentaje importante de tumores para los que sería necesario adaptar o complementar la estrategia.
Entre los siguientes pasos figuran incluir en los modelos animales otras mutaciones como Samd4 o BRCA2, que también aparecen en este tipo de cáncer, y analizar con más detalle el comportamiento de la triple terapia en tumores metastásicos. Se trata de un escenario especialmente relevante, ya que muchos pacientes se diagnostican cuando la enfermedad se ha extendido fuera del páncreas.
Para ello, Barbacid y su equipo han hecho un llamamiento directo a cirujanos y patólogos que traten pacientes con cáncer de páncreas avanzado, animándoles a enviar muestras tumorales —incluidas metástasis— al laboratorio. En la actualidad, colaboran de forma estable con el equipo del cirujano Francisco Sánchez‑Bueno en el Hospital Virgen de la Arrixaca, en Murcia, pero consideran imprescindible ampliar la red de centros participantes.
En paralelo, el grupo investiga los factores de riesgo asociados al desarrollo del tumor. Estudios liderados por la doctora Carmen Guerra apuntan a que la dieta rica en grasas tendría un impacto especialmente relevante en la aparición de lesiones pancreáticas, por encima incluso de otros hábitos nocivos como el consumo de nicotina o alcohol en los modelos analizados.
Otra línea clave será caracterizar y anticipar las resistencias que puedan surgir frente a la triple combinación. El equipo ya ha identificado alguna mutación que podría hacer frente al esquema terapéutico propuesto, lo que refuerza la idea de desarrollar herramientas de diagnóstico molecular capaces de predecir qué pacientes se beneficiarán más de esta opción y cuáles podrían requerir variantes o tratamientos alternativos.
Impacto social, financiación y talento científico
La magnitud del hallazgo se entiende mejor si se tiene en cuenta el impacto real del cáncer de páncreas en España y Europa. Con más de 10.000 diagnósticos anuales solo en territorio español y una supervivencia a cinco años que apenas alcanza el 8‑10 %, cualquier avance con potencial para mejorar estas cifras tiene un enorme peso sanitario y social.
El proyecto ha sido posible gracias a una combinación de fondos públicos y privados. Entre los principales financiadores figuran la Fundación CRIS Contra el Cáncer —que ha aportado entre 2 y 3,6 millones de euros a lo largo de los seis años de trabajo—, el Consejo Europeo de Investigación (ERC), la Agencia Estatal de Investigación junto con el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, los fondos Next Generation de la Unión Europea, el CIBERONC y el Instituto de Salud Carlos III.
Durante la presentación de los resultados en Madrid, representantes de CRIS Contra el Cáncer insistieron en que invertir en investigación no es un lujo, sino una necesidad si se quiere «cambiar la historia» de tumores tan complejos como el de páncreas. También reivindicaron el modelo de colaboración público‑privada, en el que la sociedad civil complementa la financiación del sistema público para que proyectos ambiciosos como este puedan salir adelante.
La dimensión humana de estos avances se reflejó en testimonios como el de Cristina Domínguez, soprano y superviviente de un cáncer de páncreas metastásico diagnosticado en 2015, que participó en la presentación. Recordó que para los pacientes «cada avance científico significa más días, más vida y más futuro», y subrayó que el acceso a ensayos e innovaciones no debería depender de la situación económica de cada persona.
Desde el CNIO y las entidades implicadas se subraya, además, la necesidad de cuidar y retener el talento científico en España y en Europa. Reclaman políticas estables que consoliden la figura del médico investigador y programas de financiación sostenidos en el tiempo, capaces de dar continuidad a proyectos que, como este, exigen años de trabajo antes de traducirse en beneficios concretos para los pacientes.
Tomando como referencia todos estos datos, la triple terapia desarrollada en el CNIO no supone todavía una solución para las personas con cáncer de páncreas, pero sí representa la primera demostración de curación completa y duradera de este tumor en modelos experimentales con baja toxicidad, un logro que sitúa a la investigación española en primera línea internacional y que, con el apoyo regulatorio y financiero adecuado, podría transformar en unos años las opciones de tratamiento para uno de los cánceres más letales.